„Treatable Traits“-Ansatz für eine personalisierte Behandlung der Sarkoidose

Einleitung

Sarkoidose ist eine chronische, systemische, entzündliche Erkrankung, die durch die Ansammlung nichtverkäsender Granulome in den betroffenen Organen gekennzeichnet ist [1]. Nach der vorherrschenden Hypothese entstehen Granulome als Reaktion auf ein bislang nicht identifiziertes Antigen (oder Antigene) bei genetisch prädisponierten Personen [1,2]. Das klinische Erscheinungsbild, der Krankheitsverlauf und die Prognose der Sarkoidose sind variabel und unvorhersehbar [2]. Während bei bis zu einem Drittel der Patienten eine spontane Rückbildung eintreten kann, entwickeln andere im weiteren Verlauf erhebliche chronische Komplikationen, darunter Lungenfibrose, Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen und/oder Neurosarkoidose [3,4]. Diese Variabilität wird wahrscheinlich durch genetische Faktoren, Umwelteinflüsse und den sozioökonomischen Status beeinflusst [5].

Aufgrund unterschiedlicher Muster der Organbeteiligung sowie Variationen beim Ausbruch und Verlauf der Erkrankung wurden mehrere Phänotypen der Sarkoidose identifiziert [6,7]. Darüber hinaus wurden starke Zusammenhänge zwischen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) und dem Ausbruch sowie dem Verlauf der Erkrankung festgestellt, was auf die Existenz unterschiedlicher Signalwege (d. h. Endotypen) innerhalb der Sarkoidose hindeutet [8]. Das Konzept des „Endophänotyps“ hat in jüngster Zeit an Aufmerksamkeit gewonnen, was die zunehmende Anerkennung der Rolle der Genetik bei der Manifestation der Erkrankung widerspiegelt [9].

Im Rahmen eines Delphi-Konsenses wurde ein Schema zur Steuerung therapeutischer Interventionen entwickelt, das je nach klinischem Verlauf der Sarkoidose-Patienten unterschiedliche Behandlungsstufen berücksichtigt [10].

Die Behandlung der Sarkoidose bleibt jedoch aufgrund mehrerer Faktoren eine Herausforderung, darunter die begrenzte Anzahl randomisierter kontrollierter Studien (RCTs), die zu dieser Erkrankung durchgeführt wurden, die Abhängigkeit von Evidenz geringer Qualität als Leitlinie für die Behandlung, das Fehlen von Instrumenten zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung sowie der Einfluss von Komorbiditäten, psychosozialen Faktoren und des Lebensstils auf den natürlichen Krankheitsverlauf und die Ergebnisse [10–13].

Daher sollten bei Patienten mit Sarkoidose personalisierte Ansätze auf der Grundlage von Phänotypen und Endotypen umgesetzt werden. Um diese Lücke zu schließen, stellt ein „Treatable Traits“ (TTs)-Ansatz eine vielversprechende Strategie dar. Ein TT ist definiert als ein klinisch relevantes phänotypisches oder endotypisches Merkmal, das bewertet und potenziell durch eine Intervention gezielt adressiert werden kann, mit dem Ziel, ein damit verbundenes klinisches Ergebnis zu verbessern [14]. Diese Strategie zielt darauf ab, behandelbare Ziele entsprechend ihrer Art zu identifizieren und Patienten im Sinne der Präzisionsmedizin entsprechend zu behandeln [15].

Dieser Ansatz wurde bereits für verschiedene Lungenerkrankungen sowie für Bindegewebserkrankungen wie die systemische Sklerose vorgeschlagen und umgesetzt [16–20]. In dieser Übersichtsarbeit schlagen wir fünf verschiedene Kategorien von TT bei Patienten mit Sarkoidose vor: ätiologische, lebensstilbezogene, pulmonale, extrapulmonale (systemische) und Komorbiditäten (Tabelle 1).

Angesichts der Heterogenität hinsichtlich der Evidenzstärke, die die einzelnen Merkmale stützt, haben wir diese nach ihrem Evidenzgrad (etabliert, im Entstehen begriffen oder spekulativ) stratifiziert, um ihre aktuelle klinische Anwendbarkeit besser widerzuspiegeln und sie an die ursprüngliche Definition von TTs anzupassen. In den folgenden Abschnitten werden Beispiele für TTs jeder Kategorie vorgestellt und diskutiert. Tabelle 1 fasst die vorgeschlagenen TTs zusammen.

Tabelle der Treatable Traits

Tabelle 1: Treatable Traits bei Sarkoidose

Behandelbares Merkmal	Bewertungsinstrument	(Mögliche) Behandlungsoption	Erwarteter Nutzen	Evidenzgrad
Ätiologische Faktoren/Risikofaktoren
Adipositas	BMI Taillenumfang Taillen- Hüft-Verhältnis	Ernährungsempfehlungen Pneumonologische Rehabilitation Adipositaschirurgie	Das Risiko der Entstehung und des Fortschreitens einer Sarkoidose verhindern oder verringern Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung der Belastbarkeit	Spekulativ
Lebensstil
Einhaltung der Therapie	Feedback von Patienten und Angehörigen Skala zur Beurteilung der Therapietreue	Aufklärung / Fortbildung Schriftliche Anweisungen Selbstmanagement Familiäre und soziale Unterstützung	Verbesserung der Behandlungsergebnisse Verbesserung der Lebensqualität	Etabliert
Bewegungsmangel / Dekonditionierung der Skelettmuskulatur	Kardiopulmonale Belastungsuntersuchung 6MWT	Verschriebene Trainingsprogramme Lungenrehabilitation	Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung der Lungenfunktion Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit	Etabliert
Ernährung	Von Patienten ausgefüllte Ernährungsfragebögen	Ernährungsempfehlungen	Verbesserung der Lebensqualität Mögliche Modulation systemischer Entzündungen Management von Hyperkalzämie Management steroidbedingter Nebenwirkungen	Spekulativ
Pulmonal
Nicht-fibrotische Beteiligung	Vom Patienten berichtete Symptome Lungenfunktionstests HRCT Laboruntersuchungen Bronchoskopie mit BAL Lungenbiopsie	Überwachung Systemische Therapie	Behandlung der Symptome Verbesserung der Lungenfunktion Verbesserung der Lebensqualität Progression und Fibrose verhindern	Etabliert
Fortschreitende fibrotische Beteiligung	Vom Patienten berichtete Symptome Lungenfunktionstests HRCT Laboruntersuchungen Lungenbiopsie	Optimierung der Therapie Einsatz von Antifibrotika in Betracht ziehen Überweisung an ein Lungentransplantationszentrum	Symptome lindern / stabilisieren Verlangsamung des Rückgangs der Lungenfunktion Verbesserung der Lebensqualität Senkung der Mortalität Verhinderung von Exazerbationen	Im Entstehen begriffen
Chronische Ateminsuffizienz	ABG 6MWT Polysomnographie	Langzeit-Sauerstofftherapie Nichtinvasive Beatmung Überweisung an ein Lungentransplantationszentrum Lungenrehabilitation Palliativversorgung	Verbesserung der Lebensqualität Linderung der Symptome Verbesserung der Überlebensrate	Etabliert
Refraktärer chronischer Husten	Vom Patienten berichtete Symptome – Bewertungsskalen (LCQ, VAS, CQLQ)	Hustenmittel Thalidomid Gabapentin	Verbesserung der Lebensqualität	Im Entstehen
Atemwegsobstruktion	Lungenfunktionstests	Bronchodilatatoren Systemische und/oder inhalative Steroide	Verbesserung der Lungenfunktion Verbesserung der Lebensqualität Verringerung/Stabilisierung der Symptome	Etabliert
Lungenerkrankungen
Akute Exazerbation	HRCT Bronchoskopie mit BAL (mikrobiologische und zytologische Probenentnahme) Laboruntersuchungen	Systemische Glukokortikoide Einsatz von Antifibrotika in Betracht ziehen	Überlebensrate verbessern	Etabliert
Rezidivierende Erkrankung	HRCT Bronchoskopie mit BAL (mikrobiologische und zytologische Probenentnahme) Laboruntersuchungen	Systemische Glukokortikoide Anpassung der Immunsuppression Einsatz von Antifibrotika in Betracht ziehen	Symptome lindern/stabilisieren Verlangsamung des Rückgangs der Lungenfunktion Verbesserung der Lebensqualität Senkung der Mortalität	Etabliert
Granulomatöse Hautläsionen	Klinische Beurteilung Instrumente zur Hautbeurteilung (SASI, CSAMI) Histologie der Hautbiopsie (Granulome) Kulturen aus Hautbiopsien	Topische Therapie Systemische Therapie	Verbesserung der Lebensqualität Vermeidung von Narbenbildung	Etabliert
Erythema nodosum	Klinisches Erscheinungsbild Hautbiopsie in Betracht ziehen (Pannikulitis)	Systemische Therapie	Symptome lindern Lebensqualität verbessern	Etabliert
Lymphadenopathie	CT-Untersuchung Ultraschall Biopsie	Überwachung Systemische Therapie	Reduktion einer massiven Lymphadenopathie	Im Entstehen
Milzbefall	CT-Untersuchung Ultraschalluntersuchung Vollständiges Blutbild (Untersuchung auf Hypersplenismus)	Überwachung Systemische Therapie Bei refraktärem Hypersplenismus eine Operation in Betracht ziehen	Symptome lindern Hypersplenismus behandeln	Im Entstehen
Uveitis	Anamnese Augenuntersuchung Ophthalmologische Bildgebung	Lokale Therapie Systemische Therapie	Behandlung / Linderung der Symptome Verhinderung von Sehverlust	Etabliert
Erkrankungen der Tränenwege, der Augenhöhle, der Sklera oder des Sehnervs	Anamnese Augenuntersuchung Ophthalmologische Bildgebung Biopsie der Bindehaut, der Tränendrüsen oder des Orbitagewebes in Betracht ziehen	Lokale Therapie Systemische Therapie Chirurgische Eingriffe bei Beteiligung der Augenhöhle	Behandlung / Linderung der Symptome Verhinderung von Sehverlust Chirurgische Korrektur von Strabismus und/oder einer abnormen Augenlidstellung	Im Entstehen
Magen-Darm-Trakt (Mundhöhle, Speiseröhre, Magen, Darm)	Anamnese Endoskopie des oberen Magen-Darm-Trakts und Biopsie Endoskopie des unteren Magen-Darm-Trakts und Biopsie CT-Untersuchung FDG-PET	Nachsorge Systemische Therapie Chirurgischen Eingriff in Betracht ziehen (stenotische Läsionen)	Behandlung / Linderung der Symptome	Im Entstehen
Leberbefall	CT-Untersuchung FDG-PET Blutuntersuchung Leberbiopsie Ultraschalluntersuchung des Abdomens (Befundbeurteilung, Ausschluss einer portalen Hypertonie)	Nachsorge Systemische Therapie Lebertransplantation	Behandlung / Linderung der Symptome Behandlung / Vorbeugung einer portalen Hypertonie Verhinderung von Leberzirrhose und Endstadium der Erkrankung	Im Entstehen
Beteiligung des ZNS	Anamnese Neurologische Untersuchung MRT des ZNS mit Kontrastmittel Lumbalpunktion Biopsie (selten indiziert)	Systemische Therapie Bei einer Raumforderung im ZNS ist eine chirurgische Resektion in Betracht zu ziehen Korrektur endokrinologischer Defizite bei hypothalamischer Beteiligung	Behandlung / Linderung der Symptome Verbesserung der Lebensqualität	Etabliert
Neuropathie der kleinen Nervenfasern	Screening-Liste für die Neuropathie der kleinen Nervenfasern Hautbiopsie	IVIG Anti-TNF Cibinetid	Behandlung / Linderung der Symptome Verbesserung der Lebensqualität	Spekulativ
Obere Atemwege	Anamnese Endoskopie Biopsie	Systemische Therapie Intraläsionale Therapie Topische Therapie Chirurgische Behandlung	Behandlung / Linderung der Symptome	Neu aufkommend
Zytopenien im Zusammenhang mit einer Knochenmarkbeteiligung	Blutuntersuchungen FDG-PET Knochenmarkbiopsie	Systemische Therapie	Behandlung / Linderung der Symptome	Im Entstehen
Bewegungsapparat	Klinisches Erscheinungsbild Ultraschall- und MRT- Untersuchungen der betroffenen Gelenke Synovialbiopsie	Systemische Therapie Synovektomie (bei ausgewählten Patienten mit einer medikamentenresistenten Erkrankung)	Behandlung / Linderung der Symptome Verbesserung der Lebensqualität	Etabliert
Hyperkalzämie, Hyperkalziurie	Laboruntersuchung Ultraschalluntersuchung des Abdomens	Systemische Therapie	Behandlung / Linderung der Symptome Vorbeugung von Nephrokalzinose und chronischer Nierenerkrankung	Etabliert
Myokarditis	Anamnese Kardiologische Biomarker EKG Echokardiographie PET Kardiale MRT	Systemische Therapie ICD-Implantation	Symptome behandeln Lebensqualität verbessern Verhinderung des plötzlichen Herztodes Senkung der Sterblichkeit	Etabliert
PH (Gruppe V)	Echokardiographie RHC	Begleittherapie: Riociguat oder Bosentan nur in ausgewählten Fällen in Betracht ziehen	Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit	Im Entstehen
Sarcoidose-assoziiert (Organkomplikation)
GERD	Symptome pH-Messung im Ösophagus Manometrie Oberendoskopie	Ernährungsempfehlungen PPI, H2-Rezeptorantagonisten, Prokinetika Fundoplikatio	Verbesserung der Behandlungsergebnisse Verringerung von Lungenschäden	Im Entstehen
PH (Gruppe III)	Echokardiographie RHC in Betracht ziehen	Überweisung an ein Lungentransplantationszentrum Studie mit gezielten PH-Therapien bei ausgewählten Patienten (z. B. Treprostinil) Sauerstoff/nichtinvasive Beatmung	Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung der Behandlungsergebnisse Senkung der Mortalität	Im Entstehen
Herzinsuffizienz	NT-proBNP Echokardiographie Koronarangiographie	Gezielte medikamentöse Behandlung Implantation eines ICD	Verbesserung der Lebensqualität Senkung der Mortalität	Etabliert
OSA	Schlafuntersuchung	Ernährungsempfehlungen CPAP-Therapie	Verbesserung der Lebensqualität Senkung der Sterblichkeit	Etabliert
Lungenkrebs	HRCT FDG-PET Biopsie	Chirurgische Resektion Strahlentherapie Chemotherapie	Senkung der Sterblichkeit	Etabliert
Lungenembolie	CT-Lungenangiographie	Antikoagulanzien	Senkung der Sterblichkeit	Etabliert
Kachexie/Unterernährung	BMI Präalbumin Transferrin	Ernährungsunterstützung Lungenrehabilitation	Verbesserung der Lebensqualität	Etabliert
Gebrechlichkeit	FFP-Binär-Score Frailty-Index	Ernährungsunterstützung Lungenrehabilitation Bewegungsprogramme	Verbesserung der Lebensqualität Senkung der Sterblichkeit	Im Entstehen
Angst/Depression	Von Patienten berichtete Werte (z. B. HADS)	Beratung / kognitive Verhaltenstherapie Antidepressiva/Anxiolytika Lungenrehabilitation	Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung der Therapietreue	Etabliert
Fatigue	FAS	Psychologische Unterstützung Lungenrehabilitation Bewegungsprogramme Neurostimulanzien Armodafinil	Verbesserung der Lebensqualität	Im Entstehen
Behandlungsbedingt
Diabetes	Nüchternblutzucker dauerhaft über 125 mg/dL Zufällige Blutzuckerwerte über 200 mg/dL im Zusammenhang mit einer hochdosierten Glukokortikoidtherapie	Ernährungsempfehlungen Lebensstilempfehlungen Insulin Orale Antidiabetika	Verbesserung der Lebensqualität Verringerung systemischer diabetesbedingte Komplikationen Verringerung der Mortalität	Etabliert
Osteoporose/Osteopenie	Knochendichtemessung	Ernährungsberatung Lebensstilberatung Medikamentöse Therapie	Verbesserung der Lebensqualität Verringerung des Frakturrisikos Senkung der Sterblichkeit	Etabliert

ABG, arterielle Blutgasanalyse; BAL, bronchoalveoläre Lavage; BMI, Body-Mass-Index; CKD, chronische Nierenerkrankung; ZNS, zentrales Nervensystem; CPAP, kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck; CQLQ, Fragebogen zur Lebensqualität bei Husten; CSAMI, Instrument zur Beurteilung der Aktivität und Morphologie der kutanen Sarkoidose; EKG, Elektrokardiogramm; FAS, Skala zur Beurteilung der Fatigue; FFP, Fried-Frailty-Phänotyp; GERD, gastroösophageale Refluxkrankheit; GI, gastrointestinal; HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale; HRCT, hochauflösende Computertomographie; ICD, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator; IVIG, intravenöses Immunglobulin; LCQ, Leicester Cough Questionnaire; 6MWT, 6-Minuten-Gehtest; NT-proBNP, N-terminales pro-B-Typ-natriuretisches Peptid; OSA, obstruktive Schlafapnoe; PET, Positronen-Emissions-Tomographie; PET-FDG, Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie; PH, pulmonale Hypertonie; PPI, Protonenpumpenhemmer; QoL, Lebensqualität; RHC, Rechtsherzkatheterisierung; SASI, Sarcoidosis Activity and Severity Index; TNF, Tumornekrosefaktor; VAS, visuelle Analogskala.

Ätiologische Faktoren und Risikofaktoren

Jüngste Fortschritte in der Genforschung haben unser Verständnis der Rolle der Human-Leukozyten-Antigene (HLA) und Nicht-HLA-Gene bei der Pathogenese und Prognose der Sarkoidose erheblich vertieft. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und hochauflösende HLA-Typisierung haben gezeigt, dass bestimmte HLA-Allele und SNPs eine Anfälligkeit für Sarkoidose begünstigen, während andere schützend wirken oder mit spezifischen klinischen Phänotypen assoziiert sind. Insbesondere identifizierte eine GWAS mit über 2.500 Personen europäischer Abstammung 49 SNPs innerhalb der HLA-Region, die signifikant mit einer Anfälligkeit für Sarkoidose assoziiert waren [21]. HLA-DRB1*0101, DQA1*0101 und DQB1*0501 erwiesen sich als herausragende Risikofaktoren; sie könnten eine wichtige Rolle bei der Modulation der Antigenpräsentation und der darauf folgenden T-Zell-vermittelten Immunantworten spielen, die Schlüsselelemente in der Pathogenese der Sarkoidose sind. Frühere Studien stützten diesen Zusammenhang ebenfalls. Eine frühere Studie identifizierte SNPs innerhalb der Gene HLA-DRA und BTNL2 als wesentliche Faktoren für die Krankheitsentwicklung, unabhängig von HLA-Allelen [22]. Es zeigte sich ferner, dass diese SNPs als quantitative Expressionsloci wirken, was darauf hindeutet, dass sie das Krankheitsrisiko eher durch Genregulation als durch strukturelle Variationen in HLA-Proteinen beeinflussen könnten. Darüber hinaus unterstrich eine bevölkerungsbasierte Studie in Finnland die Relevanz erweiterter MHC-Haplotypen, wie beispielsweise HLA-DRB1*04:01- DPB1*04:01, für die Anfälligkeit und untermauerte damit die Hypothese, dass der kumulative Effekt mehrerer miteinander verknüpfter Varianten das Krankheitsrisiko besser erklären könnte [23]. Diese Erkenntnisse liefern zwar wichtige Einblicke in die Krankheitsanfälligkeit und Pathophysiologie, stammen jedoch in erster Linie aus Beobachtungs- und bevölkerungsbasierten Studien und sind noch nicht klinisch umsetzbar. Zudem wurden die meisten dieser genetischen Assoziationen vorwiegend in Populationen europäischer Abstammung beschrieben, was ihre Verallgemeinerbarkeit auf andere ethnische Gruppen einschränken könnte [23]. Dennoch könnten die pathophysiologischen Implikationen dieser Befunde von Bedeutung sein, insbesondere wenn man ihr Potenzial für personalisierte Therapiestrategien berücksichtigt. In diesem Zusammenhang wurde wiederholt gezeigt, dass das Allel DRB1*0301/DQB1*0201 im Zusammenhang mit akuten, selbstlimitierenden Erkrankungen (z. B. dem Löfgren- Syndrom) steht [22,23]. Diese Zusammenhänge sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da sie keine Auswirkungen auf die klinische Entscheidungsfindung haben. Das Vorhandensein unterschiedlicher immunologischer Signalwege, die durch die HLA-vermittelte Antigenverarbeitung gesteuert werden, könnte jedoch therapeutisch genutzt werden. Theoretisch könnten Patienten, die Allele tragen, die mit chronischen Erkrankungen assoziiert sind, von einem frühzeitigen Beginn immunmodulatorischer Therapien wie Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Hemmern profitieren, obwohl dies weiterhin spekulativ ist und nicht durch klinische Studien an nach genetischem Hintergrund stratifizierten Patienten gestützt wird. Obwohl klinische Studien an nach ihrem genetischen Hintergrund stratifizierten Patientengruppen fehlen, liefert die wachsende Zahl an Belegen in diesem Bereich eine überzeugende Begründung für einen solchen Ansatz. Zukünftige Forschungsarbeiten, die genomische, transkriptomische und proteomische Daten integrieren, sind unerlässlich, um prädiktive Biomarker zu entwickeln und diese in individualisierte Behandlungsalgorithmen zu implementieren.

Die durch Adipositas verursachte chronische systemische Entzündung könnte bei der Entstehung verschiedener Erkrankungen, darunter auch der Sarkoidose, eine Rolle spielen. Leptin, ein proinflammatorisches Adipokin, hat eine starke immunmodulatorische Wirkung, die die Proliferation autoreaktiver Zellen aufrechterhalten und dadurch das Risiko für Autoimmunerkrankungen und Sarkoidose erhöhen kann [24]. Neben Adipozyten besteht das Fettgewebe aus verschiedenen Arten von Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems, die zu seiner Stoffwechsel- und Immunfunktion beitragen [25]. Adipöses Fettgewebe dehnt sich mit zunehmender Adipositas aus und durchläuft Veränderungen in den Populationen der residenten Immunzellen, verbunden mit einem Verlust an entzündungshemmenden Zytokinen und der Sekretion proinflammatorischer Zytokine (z. B. TNF-α, Interleukin (IL)-6) [26]. Darüber hinaus beeinflusst diese Verschiebung bei adipösen Patienten den Phänotyp der Immunzellen in der Lunge und erzeugt ein proinflammatorisches Milieu, das die granulomatöse Entzündung der Sarkoidose auslösen kann [27].

Der erste Hinweis darauf, dass Adipositas ein Risikofaktor für Sarkoidose ist, wurde in einer dänischen registerbasierten Studie berichtet, in der Frauen mit einem hohen Body-Mass-Index (BMI) im Vergleich zu gesunden Frauen ein signifikant höheres Risiko hatten, an Sarkoidose zu erkranken [28]. Dieser Zusammenhang wurde in einer Studie mit afroamerikanischen Frauen sowie in einer registerbasierten Studie bestätigt, die überwiegend kaukasische Patienten umfasste [29,30]. Eine große Kohortenstudie mit mehr als 100.000 Probanden, überwiegend weiße Frauen (96 %), ergab ein höheres Risiko für Sarkoidose bei adipösen oder übergewichtigen Teilnehmern, die zu Beginn des Beobachtungszeitraums keine Vorerkrankung aufwiesen. Darüber hinaus entwickeln Personen, die eine stärkere Gewichtszunahme verzeichnen, insbesondere im Erwachsenenalter, mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Sarkoidose als solche, die ein stabiles Gewicht beibehalten [31]. Umgekehrt fand eine aktuelle retrospektive Studie, in der über 10.000 US-Veteranen mit einer Sarkoidose-Diagnose analysiert wurden, keinen Zusammenhang zwischen dem BMI und dem Ausbruch der Erkrankung. Allerdings spiegelt der BMI möglicherweise das Verhältnis von Magermasse zu Fettmasse nicht genau wider, da es Hinweise darauf gibt, dass Männer selbst bei gleichem BMI tendenziell eine höhere Magermasse aufweisen als Frauen, und der BMI die zentrale Adipositas nicht misst [32].

Wie kürzlich vorgeschlagen wurde, sollten zukünftige Studien zusätzliche anthropometrische Messungen (z. B. den Taillenumfang) einbeziehen, da der BMI allein möglicherweise kein zuverlässiges Maß für Adipositas als Risikofaktor für Sarkoidose darstellt [33].

Adipositas könnte die Symptome der Sarkoidose verstärken; Studien zeigen im Vergleich zu nicht adipösen Patienten einen schlechteren subjektiven Gesundheitszustand und eine geringere gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL). Tatsächlich ergab eine aktuelle Studie unter Verwendung des King’s Sarcoidosis Questionnaire, dass ein höherer BMI signifikant mit niedrigeren Werten für den allgemeinen Gesundheitszustand assoziiert war, was darauf hindeutet, dass Adipositas die Lebensqualität dieser Patienten negativ beeinflusst [3,4]. Darüber hinaus kann die Behandlung der Sarkoidose mit Kortikosteroiden zu einer Gewichtszunahme führen, wodurch die mit Adipositas verbundenen Entzündungen aufrechterhalten werden [34–37]. Somit stellt Adipositas einen modifizierbaren TT dar, der einen tiefgreifenden Einfluss auf mehrere andere Merkmale hat, auch wenn die Rolle bei der Entstehung der Sarkoidose noch bestätigt werden muss.

Lebensstil-Risikofaktoren

Sarkoidose ist mit einer schlechten Therapietreue verbunden. Tatsächlich verläuft sie häufig chronisch und erfordert unter Umständen eine langfristige Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva, die mit erheblicher Toxizität verbunden sind [34,38]. Bis zu zwei Drittel der Patienten halten sich möglicherweise nicht an die Therapie [39]. Der Einsatz von selbstberichteten Messgrößen zur Therapietreue könnte ein wichtiges Instrument zur Bewältigung dieses Problems sein. Allerdings sind sie anfällig für Verzerrungen durch die „soziale Erwünschtheit“ und können die tatsächliche Therapietreue unterschätzen, wie dies auch bei anderen chronischen Atemwegserkrankungen berichtet wurde [40–42].

Trotz dieser Einschränkungen sind selbstberichtete Messungen wichtig, um Patienten zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer mangelnden Therapietreue höher ist. Sie sollten jedoch mit einer offenen und gründlichen Kommunikation zwischen Patient und Arzt einhergehen, um Unsicherheiten bezüglich der Erkrankung und der Erwartungen des Patienten auszuräumen. Patienten mit Sarkoidose nennen häufig als Hauptkritikpunkt in ihrer Beziehung zum behandelnden Arzt die unzureichende Unterstützung bei der Bewältigung von Behandlungsnebenwirkungen. Einige Patienten haben das Gefühl, dass Ärzte Medikamente nur aus finanziellen Gründen verschreiben [43].

Die Kompetenz des Arztes liegt darin, die Kommunikation auf jeden einzelnen Patienten individuell abzustimmen. Bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen oder Gedächtnisstörungen könnte es beispielsweise wichtig sein, die Familie als Pflegeperson einzubeziehen oder einfache schriftliche Anweisungen zu geben, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen von Medikamenten. Nebenwirkungen sind oft ein großes Problem und eine Ursache für die Nichteinhaltung der Therapie, insbesondere bei Patienten, die mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die Bedenken der Patienten hinsichtlich der Einnahme von Medikamenten sollten mit dem Arzt besprochen werden, um den Eindruck zu verringern, dass die Behandlung weder patientenzentriert noch auf die Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten ist [44,45].

Das Ziel einer höheren Therapietreue ist die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, obwohl eine bessere Lebensqualität auch die Therapietreue fördern kann [45]. Der TT- Ansatz könnte Patienten mit Sarkoidose helfen, ihre Erkrankung besser zu verstehen, und hat das Potenzial, eine unangemessene Behandlung zu vermeiden, wenn bestimmte Merkmale ausgeschlossen oder korrigiert wurden. Ein individualisierter Ansatz könnte zudem die Einbindung der Patienten in die gemeinsame Entscheidungsfindung fördern, die Erwartungen der Patienten mit dem Behandlungsplan in Einklang bringen und so Frustrationen bei den Patienten vermeiden [46].

Schließlich ist es wichtig, die Rolle von Patientenverbänden bei der Förderung patientenzentrierter Strategien hervorzuheben, die zur Erstellung von Praxisleitlinien für die Behandlung beitragen, die Lebensqualität der Patienten verbessern und durch die Bereitstellung leicht zugänglicher Informationen über die Krankheit Verwirrung und Isolation verringern.

Pulmonale Treatable Traits

Eine pulmonale Beteiligung bei Sarkoidose tritt bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten auf und ist durch heterogene klinische und radiologische Merkmale gekennzeichnet [47,48]. Bei einigen Patienten kann es sich um eine asymptomatische Erkrankung handeln, die oft zufällig entdeckt wird, während andere eine progressive Fibrose entwickeln können, die auf herkömmliche Behandlungen nicht anspricht und mit einer schlechten Prognose verbunden ist [47]. Dyspnoe und Husten sind die häufigsten Symptome. Die Häufigkeit von Husten bei Sarkoidose variiert erheblich zwischen verschiedenen Populationen, wobei die berichtete Prävalenz zwischen 3 % und 53 % liegt [49]. Studien deuten darauf hin, dass der Schweregrad des Hustens mit der ethnischen Zugehörigkeit und dem Geschlecht zusammenhängt, jedoch nicht mit der Spirometrie, dem Scadding-Stadium, der Rauchergeschichte oder dem Alter [50–52]. Darüber hinaus könnte Husten ein sensitiver, aber kein spezifischer Marker für die Sarkoidoseaktivität sein [53]. Bei der pulmonalen Sarkoidose wurde Husten mit verschiedenen Mechanismen und Ursachen in Verbindung gebracht, darunter Reizungen der Atemwege und strukturelle Schäden an den Atemwegen, die direkt aus einer granulomatösen Entzündung resultieren, eine Überempfindlichkeit des Hustenreflexes, eine Verformung der Atemwege durch Fibrose, Bronchiektasien und eine Beeinträchtigung der Atemwegsreinigung sowie eine Beteiligung der oberen Atemwege [54]. Die Merkmale des Hustens bei Sarkoidose variieren je nach zugrunde liegender Ursache, und Husten geht häufig mit einer verminderten Lebensqualität einher [55]. Die Behandlung des sarkoidoseassoziierten Hustens hängt von seiner Ätiologie ab und umfasst inhalative und systemische Kortikosteroide, Bronchodilatatoren, Techniken zur Atemwegsreinigung sowie die Behandlung begleitender Lungeninfektionen [56]. Bei refraktärem chronischem Husten könnten auch Gabapentin und eine multimodale logopädische Therapie in Betracht gezogen werden [57].

Aus funktioneller Sicht ist die pulmonale Sarkoidose typischerweise mit einem restriktiven Ventilationsdefekt aufgrund einer Parenchymerkrankung oder Fibrose verbunden [58]. Allerdings ist auch ein obstruktives Muster häufig. Tatsächlich können endobronchiale Sarkoidgranulome die Atemwege verengen, verformen oder in seltenen Fällen verschließen [59]. Darüber hinaus kann eine endobronchiale granulomatöse Entzündung zu einer Vernarbung der Atemwege fortschreiten, was zu einer Atemwegsobstruktion führt [60]. Bei einer Beteiligung der Atemwege richtet sich die Entscheidung, eine empirische Therapie einzuleiten, nach dem Schweregrad und dem Fortschreiten der Symptome. Insbesondere sind abnormale Lungenfunktionstests ohne Vorliegen von Symptomen keine Indikation für eine Behandlung [61].

Aus radiologischer Sicht wurden kürzlich sieben Phänotypen im hochauflösenden CT (HRCT) beschrieben, die grob in zwei Kategorien unterteilt werden: nicht-fibrotisch und fibrotisch [47]. Eine ausgedehnte Fibrose im HRCT wurde mit einer erhöhten Mortalität in Verbindung gebracht, zusammen mit anderen Faktoren wie einer verminderten forcierten Vitalkapazität (FVC), pulmonaler Hypertonie (PH) und fortgeschrittenem Alter [7,62,63]. Ein progressiver Phänotyp – bezeichnet als progressive pulmonale Fibrose (PPF)- Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) – und ein der üblichen interstitiellen Pneumonie (UIP) ähnliches Muster im HRCT sind unabhängige Prädiktoren für die Mortalität. Bemerkenswerterweise entwickelt nur ein kleiner Anteil der Sarkoidose-Patienten eine PPF [64,65]. Die Mechanismen, die zur PPF führen, sind noch nicht vollständig geklärt, doch scheint die Fibrose bei der Sarkoidose eine eigenständige klinisch-pathologische Entität zu sein und nicht Teil eines Kontinuums im akuten Entzündungsprozess [66,67]. Die klinischen und radiologischen Merkmale der PPF weisen unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie viele Überschneidungen auf, und in explantierten Lungen zeigt sich eine Verstärkung mehrerer Faktoren, die mit der Fibroblastenproliferation bei PPF-ILDs, einschließlich der Sarkoidose, assoziiert sind [68,69]. Patienten mit einer PPF könnten für eine antifibrotische Behandlung in Frage kommen. Ähnlich wie bei der IPF verlangsamt Nintedanib, ein intrazellulärer Tyrosinkinase-Hemmer, das Fortschreiten der Erkrankung – gemessen am Rückgang der FVC – unabhängig von der zugrunde liegenden ILD- Diagnose bei Patienten mit PPF [70]. Insbesondere ist Nintedanib wirksam bei der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bei Patienten sowohl mit UIP- als auch mit Nicht-UIP-Muster im HRCT [70]. Die INBUILD-Studie umfasste jedoch nur eine geringe Anzahl von Sarkoidose-Patienten mit einem progressiven Phänotyp. Obwohl bei Patienten mit einer PPF oder im Endstadium der Erkrankung einige Biomarker beschrieben wurden, gibt es keine zuverlässigen Prädiktoren für das Ansprechen auf eine antifibrotische Therapie [71,72]. Somit stellt die PPF eine relevante klinische Subgruppe bei der Sarkoidose dar, die weiter untersucht werden sollte.

Der klinische Verlauf der fibrotischen pulmonalen Sarkoidose ist jedoch äußerst heterogen, und viele Patienten bleiben trotz ausgedehnter radiologischer Fibrose im HRCT stabil [73]. Darüber hinaus deuten Läsionen wie Knoten, milchglasartige Trübungen, Verdickungen der interlobulären Septen und Konsolidierungen auf eine nicht-fibrotische Erkrankung hin, die potenziell auf eine Behandlung anspricht [59,74]. Die 18F-Fluordesoxyglukose- Positronenemissionstomographie/Computertomographie (18 F-FDG- PET/CT) kann dabei helfen, eine fibrotische von einer aktiven/nicht-fibrotischen Erkrankung zu unterscheiden [75]. Aus dieser Perspektive ist die Identifizierung von Patienten mit aktiver Erkrankung entscheidend, da diese mit größerer Wahrscheinlichkeit von einer antigranulomatösen Behandlung profitieren.

Extrapulmonale Treatable Traits

Aufgrund des systemischen Charakters der Erkrankung ist eine umfassende Beurteilung von Patienten mit Sarkoidose von entscheidender Bedeutung. Die sarkoidoseassoziierte pulmonale Hypertonie (SAPH) ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation der Erkrankung, die auf vielfältige Mechanismen zurückzuführen ist [76,77]. Die SAPH ist in Gruppe 5 der PH- Klassifikation enthalten, zu der auch PH mit unklaren und/oder multifaktoriellen Mechanismen gehört [76]. Zu den potenziellen und möglicherweise gleichzeitig auftretenden pathogenetischen Mechanismen zählen: Vaskulitis, granulomatöse Gefäßbeteiligung, venookklusive Erkrankung, Lungenembolie, ILD (parenchymale Erkrankung aufgrund von Granulomen und/oder Fibrose), extrinsische Kompression der Lungenarterie/Lungenvene, fibrosierende Mediastinitis, aber auch extrapulmonale Ursachen wie linksventrikuläre Dysfunktion, Schlafapnoe oder Lebererkrankungen und portale Hypertonie [77]. Daher ist es von größter Bedeutung, bei jedem einzelnen Patienten eine dominierende Ursache für die SAPH zu identifizieren. Die Phänotypisierung der SAPH ist ein dynamischer Prozess mit mehreren potenziellen, sich entwickelnden Phänotypen.

Zwar ist die Immunsuppression ein wesentlicher Bestandteil der Krankheitsbehandlung, doch müssen vor der Erwägung einer Therapie mit spezifischen pulmonalen Vasodilatatoren die Mechanismen, die an der Entstehung der pulmonalen Hypertonie beteiligt sind (unter besonderer Berücksichtigung des Ausschlusses postkapillärer Zustände), der Schweregrad der pulmonalen Hypertonie sowie der Schweregrad der zugrunde liegenden parenchymalen Lungenerkrankung (FVC < 50 % des Sollwerts) sorgfältig beurteilt werden [77]. Es liegen jedoch keine schlüssigen Daten zur Wirksamkeit spezifischer Medikamente gegen pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) bei diesen Patienten vor, [77–79] wobei lediglich zwei kleine doppelblinde, placebokontrollierte Studien die Wirksamkeit von Riociguat hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung nach einem Jahr und der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit80 sowie die Wirksamkeit von Bosentan zur Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik belegen [81]. Daher sollte der Off-Label-Einsatz von PAH- Therapien von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden [77].

Obwohl davon ausgegangen wird, dass bis zu 25 % der Sarkoidose-Patienten eine Herzbeteiligung aufweisen, tritt eine klinisch manifeste Erkrankung nur in etwa 5 % der Fälle auf [82–84]. Die kardiale Sarkoidose ist eine infiltrative Kardiomyopathie, die auf eine granulomatöse Entzündung des Myokards zurückzuführen ist und eine Reihe klinischer Manifestationen hervorrufen kann, darunter eine rechts- oder linksventrikuläre Dysfunktion (sowohl diastolisch als auch systolisch), eine hochgradige Leitungsstörung oder ventrikuläre Arrhythmien [84,85]. Die Entscheidung zur Einleitung einer Behandlung sollte sich nach dem Grad der diagnostischen Sicherheit richten (d. h. „sicher“, wenn sie auf einer histologischen Untersuchung beruht, oder „sehr wahrscheinlich“, basierend auf Befunden der kardialen Magnetresonanztomographie und/oder der Positronen-Emissions- Tomographie) [86]. Neben anderen indizierten medizinischen Maßnahmen (Antiarrhythmika, Implantation von Herzschrittmachern, Standardtherapie bei Herzinsuffizienz) bleiben Glukokortikoide die Medikamente der Wahl, da sie nachweislich das Risiko für wichtige kardiale Komposit- Endpunkte senken [85,87]. Zu den weiteren Therapien, die sowohl zur Steroid-Einsparung als auch zur Immunsuppression dienen, gehören Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Infliximab, Adalimumab oder Cyclophosphamid; allerdings lassen die spärlichen Daten zu ihrer Wirksamkeit und Sicherheit in diesem Kontext keine Empfehlungen zu ihrer Anwendung zu [87].

Komorbiditäts-TTs

Bei einem Patienten mit einer bestimmten Indexerkrankung bezeichnet Komorbidität jede zusätzlich gleichzeitig bestehende Erkrankung. Komorbidität kann den klinischen Verlauf von Patienten mit derselben Erkrankung verändern und sich auf den Zeitpunkt der Diagnose, die Prognose, Behandlungsentscheidungen und die Ergebnisse auswirken [88].

Bei der Sarkoidose können bei denselben Patienten mehrere Erkrankungen gleichzeitig vorliegen, was es manchmal schwierig macht, zwischen Komplikationen und Begleiterkrankungen zu unterscheiden. Daher ist es entscheidend, eine gründliche Abklärung aller spezifischen Erkrankungen durchzuführen, die möglicherweise mit der Sarkoidose in Zusammenhang stehen [89]. Ein solcher Ansatz ist umso wichtiger, je weiter die Erkrankung fortgeschritten ist und bei Patienten, die zur Lungentransplantation überwiesen werden. Die Internationale Gesellschaft für Herz- und Lungentransplantation befürwortet die Behandlung und Optimierung aller (beeinflussbaren) Begleiterkrankungen, um die Aufnahme in die Transplantationsliste zu ermöglichen und die kurz- und langfristigen Ergebnisse nach der Transplantation zu verbessern [90]. Begleiterkrankungen lassen sich in zwei Hauptgruppen unterteilen: sarkoidoseassoziierte Begleiterkrankungen und behandlungsbedingte Begleiterkrankungen; diese Unterscheidung ist entscheidend, da letztere vermeidbar sein können.

Fatigue ist das am häufigsten berichtete Symptom bei Sarkoidose und stellt für die Patienten eine Priorität dar [91,92]. Mit Sarkoidose assoziierte Komorbiditäten, darunter Depressionen, Angstzustände und obstruktive Schlafapnoe (OSA), können alle zur Fatigue beitragen. Fatigue ist eine subjektive Beschwerde über körperliche und/oder geistige Erschöpfung, und aus diesem Grund lässt sie sich oft nur sehr schwer von übermäßiger Tagesmüdigkeit unterscheiden [93]. Trotz einer umfassenden Suche nach behandelbaren klinischen Ursachen für Fatigue korreliert die Fatigue bei Sarkoidose nicht mit der Krankheitsaktivität [92]. Ihre Ätiologie bleibt unklar und ist in der Regel multifaktoriell: Sie kann eine Folge der Behandlung, einer granulomatösen Entzündung, psychischer Störungen oder einer Kombination davon sein, aber auch aus anderen Begleiterkrankungen resultieren [92]. Derzeit besteht kein Konsens über die Definition von Fatigue. Fatigue kann als ein- oder mehrdimensionales Konzept betrachtet und gemessen werden. Es wurden jedoch spezifische Skalen entwickelt, um Fatigue im Zusammenhang mit Sarkoidose zu messen, insbesondere die „Fatigue Assessment Scale“ und das „Patient-Reported Outcomes Measurement Information System“ (PROMIS) für Fatigue [94,95]. Die Diagnose einer Sarkoidoseassoziierten Fatigue erfordert eine umfassende Abklärung im Rahmen eines multidisziplinären Ansatzes, um potenziell reversible Ursachen zu identifizieren und zu behandeln. Während psychologische Interventionen stets gefördert werden sollten, gibt es Hinweise auf den potenziellen Nutzen verschiedener Neurostimulanzien, darunter Methylphenidat und Modafinil, bei der Behandlung von Sarkoidose-assoziierter Fatigue [96,97].

Herausforderungen und zukünftige Ausrichtungen einer TT-Strategie

Die Daten zur Definition und Prävalenz von TTs bei Sarkoidose sind nach wie vor begrenzt und stammen vorwiegend aus monozentrischen Beobachtungsstudien [24–28]. Die Variabilität der Prävalenz spezifischer TTs wird durch den geografischen Kontext der Studie, die Intensität und Art der diagnostischen Abklärung sowie die Kriterien beeinflusst, anhand derer die Merkmale als klinisch signifikant charakterisiert und definiert werden [39,63,98–100]. Darüber hinaus sind einige der in dieser Arbeit vorgeschlagenen Gruppen von TTs nicht vollständig voneinander abgegrenzt und können erhebliche Überschneidungen oder Verknüpfungen aufweisen (z. B. Adipositas, Ernährung, Mangelernährung). Die Einrichtung internationaler Register, die unterschiedliche Kontexte und Länder umfassen, ist unerlässlich, um die Genauigkeit der Prävalenzschätzungen und der mit jedem einzelnen TT verbundenen Merkmale zu verbessern.

Treatable Traits sind von Natur aus dynamisch und können sich von Jahr zu Jahr oder sogar innerhalb eines einzigen Tages ändern, beeinflusst durch den natürlichen Krankheitsverlauf oder therapeutische Maßnahmen. Darüber hinaus können Fortschritte in der Technologie und der pharmazeutischen Forschung die therapeutischen Targets verändern. Bestimmte Treatable Traits erfordern eine Beurteilung erst während der Nachsorge (z. B. Therapietreue), während andere bereits ab dem Erstbesuch bewertet und kontinuierlich neu beurteilt werden sollten (z. B. extrapulmonale Beteiligung). Die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen TT-Gruppen können auf komplexe und unvorhersehbare Weise auftreten, was ihre Priorisierung erschwert. Folglich muss eine auf TTs und Prioritätensetzung ausgerichtete Strategie während der Nachsorge kontinuierlich überprüft werden. Die Einbindung von Hausärzten in die TT-Strategie ist äußerst ratsam [46].

Die Sarkoidose kann praktisch jedes Organ befallen, was die Bedeutung eines umfassenden multidisziplinären Behandlungsansatzes unterstreicht. Das multidisziplinäre Team (MDT) hat sich zum diagnostischen Goldstandard bei interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) entwickelt [64,101]. MDTs könnten potenziell die Patientenergebnisse verbessern, indem sie die diagnostische Genauigkeit erhöhen und Behandlungsentscheidungen verfeinern [102,103]. Bei der Sarkoidose erfordert der TT-Ansatz eine aktive Einbindung des MDT sowohl in der diagnostischen Phase als auch bei der Identifizierung und dem Management relevanter TTs. Die Behandlung und das Management der Sarkoidose könnten sich an dem am stärksten betroffenen Organsystem orientieren. MDTs haben das Potenzial, den Patientenfluss zu optimieren und unnötige Verzögerungen sowohl bei pharmakologischen als auch bei nicht-pharmakologischen Interventionen zu vermeiden, wodurch die Patientenergebnisse verbessert werden [102,103]. Die genaue Zusammensetzung des MDT und die Rolle des koordinierenden Arztes müssen jedoch noch festgelegt werden. Tabelle 2 stellt vorgeschlagene klinische Schlüsselpersonen vor, die in das MDT einbezogen werden sollten, sowie deren spezifische Kompetenzen. In Tabelle 3 werden drei Fälle beschrieben, die die Rolle des MDT bei der Identifizierung von TTs bei Sarkoidose veranschaulichen.

Tabelle 2

Tabelle 2: Fachliche Kompetenzen innerhalb des multidisziplinären Versorgungsteams für Sarkoidose

Fachgebiet	Kompetenzen	Behandelbare Schwerpunktbereiche
Pneumologe (Koordination des multidisziplinären Teams)	Diagnosebestätigung und Abklärung der Ätiologie Durchführung und Auswertung von Lungenfunktionstests Bronchoskopie Medikamentenüberprüfung (Überprüfung von Nebenwirkungen der Behandlung und Polypharmazie) Sicherstellung der Therapietreue des Patienten Behandlung von Atemversagen, LTOT, NIV Identifizierung von Patienten, die für eine Lungentransplantation in Frage kommen Erkennung und Behandlung akuter Exazerbationen/des Krankheitsfortschritts Identifizierung von Patienten, die für randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) in Frage kommen Überwachung des Schweregrads der Erkrankung und möglicher Komplikationen Sterbebegleitung Erkennung extrapulmonaler Erkrankungen und Überweisung an den entsprechenden Facharzt, falls erforderlich	Ätiologisch Lebensstil Pulmonal Extrapulmonal Komorbiditäten
Physiotherapeut und/oder Atemtherapeut	Lungenrehabilitation	Lebensstil Lungen
Pflegekraft	Koordination der Mitwirkung anderer medizinischer Fachkräfte Unterstützung der Patienten und ihrer Angehörigen beim Erkennen von Symptomen, um Komplikationen zu vermeiden Sicherstellung der Therapietreue der Patienten	Lebensstil
Radiologe	Radiologische Diagnostik Erkennung einer fortschreitenden Fibrose Erkennung von unerwünschten Ereignissen Erkennung von Komplikationen	Ätiologische Komorbiditäten
Gastroenterologe	Beurteilung und Behandlung extrarespiratorischer Beteiligung Diagnose und Behandlung von GERD Behandlung gastrointestinaler Nebenwirkungen der Therapie (z. B. Antifibrotika)	Extrapulmonal Komorbiditäten
Infektiologe	Ausschluss einer infektiösen Ursache der granulomatösen Entzündung Beratung zur möglichen Prophylaxe bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden Behandlung akuter und chronischer Infektionen	Ätiologisch Lungenbezogene Komorbiditäten
Kardiologe	Diagnose und Behandlung von kardialem Sarkoid Diagnose und Behandlung von Rechtsherzinsuffizienz Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie	Ätiologische Komorbiditäten
Psychologe	Behandlung von Angstzuständen und Depressionen Unterstützung der Familie Sterbebegleitung	Lebensstil
Endokrinologe	Diagnose und Behandlung von Osteoporose und Diabetes bei Patienten unter chronischer Steroidtherapie Behandlung endokrinologischer Begleiterscheinungen im Zusammenhang mit Sarkoidose	Begleiterkrankungen
Ernährungsberater	Ernährungsberatung	Lebensstil Begleiterkrankungen
Augenarzt	Untersuchung auf Augenbeteiligung Behandlung von Augenbeteiligung Behandlung der okulären Nebenwirkungen einer systemischen Steroidtherapie	Extrapulmonal Komorbiditäten
Rheumatologe	Medikamentenüberprüfung (Überprüfung der Nebenwirkungen der Behandlung und der Polypharmazie) Erkennung von Gelenk- und Muskelbeteiligung	Extrapulmonal Komorbiditäten
Geriater	Erkennung gebrechlicher Patienten Medikamentenüberprüfung Familiäre und soziale Unterstützung	Lebensstil Komorbiditäten
Pharmakologe	Medikamentenüberprüfung (Nebenwirkungen der Behandlung und Überprüfung der Polypharmazie) Sterbebegleitung	Pneumologie
Thoraxchirurg	Chirurgische Biopsie Gemeinsame Behandlung von Lungenkrebs Lungentransplantation	Ätiologische Komorbiditäten
Hausarzt	Medikamentenüberprüfung (Überprüfung der Nebenwirkungen der Behandlung und der Polypharmazie) Sicherstellung der Therapietreue des Patienten Unterstützung der Patienten und ihrer Angehörigen beim Erkennen von Symptomen, um Komplikationen zu vermeiden Sterbebegleitung	Lebensstil Lungen Komorbiditäten
AE, akute Exazerbation; GERD, gastroösophageale Refluxkrankheit; LTOT, Langzeit-Sauerstofftherapie; NIV, nichtinvasive Beatmung; PFT, Lungenfunktionstest; PH, pulmonale Hypertonie; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; RHF, Rechtsherzinsuffizienz.

Tabelle 3

Anmerkung zur deutschen Webversion

Die nachfolgenden drei Fallbeispiele sind hypothetische Szenarien. Sie dienen ausschließlich der Veranschaulichung des Treatable-Traits-Ansatzes und stellen weder dokumentierte Patientenfälle noch tatsächliche Behandlungsergebnisse dar.

Tabelle 3: Drei anschauliche Fälle von Patienten mit Sarkoidose, die gemäß der TT-Strategie behandelt wurden

Anamnese
Eine Frau in den 70ern mit pulmonaler Sarkoidose stellt sich mit chronischem Husten und Belastungsdyspnoe in der Klinik vor. Sie ist ehemalige Raucherin mit einer Raucheranamnese von 30 Packungsjahren, hat einen BMI von 35 und gibt eine Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit, Osteopenie und gastroösophagealer Refluxkrankheit an. Derzeit wird sie mit täglich 15 mg Prednison, einem PPI und einer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie behandelt. Seit der Bestätigung der Sarkoidose-Diagnose durch eine transbronchiale Biopsie vor drei Jahren nimmt sie Prednison ein. Vor fast einem Jahr wurde sie mit Methotrexat behandelt, das jedoch aufgrund einer Lebertoxizität abgesetzt wurde. Sie leidet unter zunehmender Belastungsdyspnoe, die ihre täglichen Aktivitäten einschränkt, und berichtet seit einem Jahr von schlafbezogenen Erstickungsanfällen. Aufgrund ihres klinischen Zustands hat sie in letzter Zeit den Kontakt zu Familie und Freunden gemieden. Vor zwei Monaten wurde bei ihr eine HRCT-Untersuchung durchgeführt, die Hinweise auf ein Fortschreiten der Fibrose mit dem Auftreten von Wabenbildung und verstärkten Zeichen einer Traktionsbronchiektasie ergab. Die Spirometrie zeigt einen Rückgang der FVC um 400 ml in den letzten 12 Monaten, jedoch nur eine leichte Abnahme der DLCO. Ihre 6-Minuten-Gehstrecke beträgt 24 % des Sollwerts bei belastungsinduzierter Ateminsuffizienz. Der SGRQ-Wert liegt bei 73. Eine arterielle Blutgasanalyse zeigt eine Hypoxämie bei Normokapnie.
Behandelbare Merkmale	Am Diagnose- und Behandlungsprozess beteiligte Fachpersonen des multidisziplinären Versorgungsteams	Individuelle Behandlung
Lebensstil
Dekonditionierung der Skelettmuskulatur	Pneumologe Physiotherapeut	Lungenrehabilitation Langzeit-Sauerstofftherapie
Pulmonal
Fortschreitende Fibrose	Pneumologe Radiologe	Antifibrotika
Chronische Ateminsuffizienz	Pneumologe Physiotherapeut	Langzeit-Sauerstofftherapie Lungenrehabilitation
Komorbiditäten
GERD	Gastroenterologe Ernährungsberater Hausarzt	Ernährungsempfehlungen Prokinetika
OSA	Pneumologe Ernährungsberater	Ernährungsempfehlungen CPAP-Therapie
Adipositas	Ernährungsberater Physiotherapeut Hausarzt	Ernährungsempfehlungen Bewegungstraining
Depression	Psychologe	Antidepressiva Kognitive Verhaltenstherapie
Osteopenie	Endokrinologe Hausarzt	Medikamente zum Schutz der Knochen
Gebrechlichkeit	Pneumologe Physiotherapeut Psychologe Hausarzt	Ernährungsunterstützung Lungenrehabilitation Bewegungsprogramme

Ergebnisbewertung zu Beginn und nach dem individualisierten TT-Ansatz	Zu Beginn	3 Monate	12 Monate
SGRQ	73	65	50
FVC in % des Sollwerts	50	50	48
6MWD in Metern	100	120	200
GERD	Tägliche Symptome	Nächtliche Symptome	Keine Symptome
BMD-T-Score	-1,6	/	-1,5
BMI	35	34,5	29,5
K-BILD	65	60	45
FAS	6	6	5

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Anamnese
Ein Mann in den Fünfzigern mit Sarkoidose stellt sich mit chronischem produktivem Husten und Belastungsdyspnoe in der Klinik vor. Er ist ehemaliger Raucher mit einer Raucheranamnese von 25 Packungsjahren und hat einen BMI von 16,7. Derzeit wird er mit einem PPI und einem niedrig dosierten Steroid behandelt, die vor drei Jahren bei der Diagnosestellung eingeleitet wurden. Die Therapietreue bei der Steroidbehandlung ist jedoch gering, da er Bedenken hinsichtlich des Diabetesrisikos und der Entwicklung von Schlaflosigkeit hat. In den vergangenen 12 Monaten hatte er vier Episoden von Infektionen der unteren Atemwege, die mit oralen Antibiotika behandelt wurden. In nur einer der vier Episoden wuchs in der Sputumkultur Haemophilus influenzae; zwei zuvor während einer klinisch stabilen Phase entnommene Sputumproben bestätigten das Fehlen von Mikroorganismen. Eine HRCT drei Monate vor dem Klinikbesuch zeigte ein stabiles Krankheitsbild mit Lungenknoten, intralobulärer Retikulation und diffuser zylindrischer Bronchiektasie. Die FVC blieb in den letzten 12 Monaten stabil. Der FEV1-Wert hat sich im letzten Jahr zunehmend verschlechtert – von 42 % auf 35 % des Sollwerts –, wobei ein forciertes Exspirationsverhältnis von 0,55 auf eine Atemwegsobstruktion hindeutet, jedoch ohne bronchodilatatorische Reaktion. Die DLCO war in den letzten 12 Monaten stabil. Seine 6-Minuten-Gehstrecke beträgt 84 % des Sollwerts.
Behandelbare Merkmale	Am Diagnose- und Behandlungsprozess beteiligte Fachpersonen des multidisziplinären Versorgungsteams	Individuelle Behandlung
Lebensstil
Therapietreue	Pneumologe Pflegekraft Hausarzt	Aufklärung Schriftliche Anweisungen Selbstmanagementplan Familiäre und soziale Unterstützung
Pulmonal
Wiederkehrende Infektionen	Pneumologe Physiotherapeut Infektiologe Hausarzt	Techniken zur mukoziliären Clearance mit einem Physiotherapeuten Lungenrehabilitation
Atemwegsobstruktion	Pneumologe Physiotherapeut	Bronchodilatatoren
Komorbiditäten
Kachexie	Pneumologe Ernährungsberater Hausarzt	Ernährungsberatung Lungenrehabilitation

Ergebnisbewertung zu Beginn und nach dem individualisierten TT-Ansatz	Zu Beginn	3 Monate	12 Monate
SGRQ	53	50	48
FVC in % des Sollwerts	55	57	58
FEV1 in % des Sollwerts	35	39	39
Exazerbationen/Jahr	4	/	1
Therapietreue	Suboptimal	Optimal	Optimal
BMI	16,7	17	19

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Anamnese
Ein Mann in den Dreißigern wurde aufgrund eines hochgradigen AV-Blocks und einer darauf folgenden Synkope ins Krankenhaus eingeliefert. Seine Anamnese war unauffällig, allerdings hatte er in den letzten zwei Monaten vor der Einweisung eine Verschlimmerung seiner diffusen Gelenkschmerzen bemerkt. Die Echokardiographie zeigte lediglich eine leicht verminderte linksventrikuläre systolische Funktion. Bei der kardialen MRT wurden segmentale Kontraktionsstörungen festgestellt. Eine Ganzkörper-CT-Untersuchung während des Krankenhausaufenthalts ergab eine mediastinale Lymphadenopathie und bilaterale Lungenknoten. Es wurden eine Bronchoskopie mit Lavage sowie eine transbronchiale EBUS-Nadelbiopsie des mediastinalen Lymphknotens durchgeführt, die die Diagnose einer Sarkoidose bestätigten. Die Untersuchung auf eine Beteiligung anderer Organe war unauffällig, und die Lungenfunktionstests waren normal. Der Patient erhielt zwei Jahre lang systemische Steroide, woraufhin ein gutes klinisches Ansprechen eintrat und nach Absetzen der Therapie keine Anzeichen eines Rückfalls auftraten. Vier Jahre nach der Diagnose stellte sich der Patient mit Müdigkeit und diffusen Gelenkschmerzen in der Ambulanz vor; außerdem hatte er eine Verschlechterung der Belastungsdyspnoe und des chronischen Hustens festgestellt. Bei der körperlichen Untersuchung wurden beidseitige periphere Ödeme der unteren Extremitäten festgestellt. Die diagnostischen Untersuchungen zeigen ein Rezidiv der Herzsarkoidose und eine Verschlechterung der Lungenbeteiligung mit miliariformer Verteilung im HRCT. Die Lungenfunktionsprüfung zeigt nun einen restriktiven Defekt mit niedrigen DLCO-Werten. Die Blutgasanalyse zeigt eine leichte Hypoxämie, während der 6-Minuten-Gehtest positiv auf eine belastungsinduzierte Ateminsuffizienz ausfällt.
Behandelbare Merkmale	Am Diagnose- und Behandlungsprozess beteiligte Fachpersonen des multidisziplinären Versorgungsteams	Individuelle Behandlung
Pulmonal
Nicht-fibrotische Beteiligung	Pneumologe Radiologe	Hochdosierte Steroide
Rezidivierende Erkrankung	Pneumologe Radiologe	Hochdosierte Steroide
Chronische Ateminsuffizienz	Pneumologe	Sauerstofftherapie
Ventilationsstörungen	Pneumologe Physiotherapeut	Hochdosierte Steroide Lungenrehabilitation
Hartnäckiger chronischer Husten	Pneumologe Hausarzt	Hochdosierte Steroide Thalidomid
Extrapulmonale Beteiligung
Myokarditis	Kardiologe Radiologe	Hochdosierte Steroide ICD
Muskulär/skelettal	Rheumatologe Physiotherapeut	Hochdosierte Steroide Rehabilitation

Ergebnisbewertung zu Beginn und nach dem individualisierten TT-Ansatz	Zu Beginn	3 Monate	1 Jahr
SGRQ	65	85	95
FVC in % des Sollwerts	52	75	105
FEV1 in % des Sollwerts	56	70	109
DLCO	50	70	90
Belastungsinduzierte Ateminsuffizienz	Vorhanden	Nein	Nein
Exazerbationen/Jahr	1	0	0
LCQ	7	13	20
FAS	25	22	15
EF in Echokardiographie und kardialer MRT	35 %	55 %	55 %

In jedem Fall sind die vom multidisziplinären Team identifizierten pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Behandlungen sowie die hypothetischen Behandlungsvorteile aufgeführt, die nach 3 Monaten und 1 Jahr Nachbeobachtung bewertet wurden. Sie sollen die mögliche Anwendung des TT-Ansatzes veranschaulichen und stellen keine realen Patientendaten oder Fallberichte dar.

ABG, arterielle Blutgasanalyse; AHI, Apnoe-Hypopnoe-Index; BMD, Knochenmineraldichte; BMI, Body-Mass-Index; CAD, koronare Herzkrankheit; CPAP, kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck; DLCO, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid; EBUS, endobronchialer Ultraschall; EF, Ejektionsfraktion; FAS, Fatigue Assessment Scale; FEV1, forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde; FVC, forcierte Vitalkapazität; GERD, gastroösophageale Refluxkrankheit; HRCT, hochauflösende Computertomographie; ICD, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator; K-BILD, King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire; LCQ, Leicester Cough Questionnaire; 6MWD, 6-Minuten-Gehstrecke; OSA, obstruktive Schlafapnoe; PPI, Protonenpumpenhemmer; SGRQ, St George’s Respiratory Questionnaire.

Fazit

Die vorgeschlagene TT-Strategie für Sarkoidose stützt sich auf verschiedene Phänotypen und zentrale klinische Merkmale der Erkrankung. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie durch zusätzliche genetische und ätiologische Komponenten ist unerlässlich, um die Endotypen der Sarkoidose zu identifizieren und die klinische Versorgung der Patienten zu verbessern. Um diese Strategie effektiv umzusetzen, ist ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich, der nicht nur systemische und pathophysiologische Faktoren, sondern auch die somatischen und psychosozialen Dimensionen der Erkrankung berücksichtigt.

Weltweit stehen die mit der Sarkoidose verbundenen Herausforderungen in erster Linie im Zusammenhang mit dem Krankheitsmanagement und der Einbindung der Patienten. Die patientenzentrierte Medizin hat sich zur 5P-Medizin weiterentwickelt, deren Ziel es ist, die klinisch relevanten TTs zu identifizieren, auf die man sich konzentrieren sollte, um den Bedürfnissen der Patienten gerecht zu werden [110]. Abbildung 1 stellt ein konzeptionelles Rahmenwerk dar, das TTs mit dem Ansatz der 5P-Medizin verknüpft, und ist keine Darstellung validierter klinischer Behandlungspfade. Die 5P-Medizin bezeichnet einen modernen Ansatz in der Gesundheitsversorgung, der prädiktiv, präventiv, personalisiert, partizipativ und proaktiv ist. Sie zielt darauf ab, Daten, Technologie und die Einbeziehung der Patienten zu nutzen, um Krankheiten zu erkennen, Behandlungen individuell anzupassen und die allgemeinen Gesundheitsergebnisse zu verbessern [110–112]. Das 5P-Rahmenkonzept steht für einen Übergang hin zu einer proaktiven und maßgeschneiderten Gesundheitsversorgung, die über die traditionelle reaktive Versorgung hinausgeht [111]. Die 5P-Medizin legt den Schwerpunkt auf den Einsatz prädiktiver Technologien, um Krankheitsrisiken zu erkennen, präventive Maßnahmen umzusetzen, die Patientenbeteiligung zu fördern und Behandlungen auf der Grundlage individueller Merkmale zu personalisieren [112]. Die Präzisionsmedizin konzentriert sich zudem darauf, Behandlungen auf das einzigartige genetische Profil einer Person und andere prognostische Faktoren abzustimmen [83]. Die Einbeziehung der Patienten in den Entscheidungsprozess verwandelt sie von passiven Empfängern von Gesundheitsversorgung in aktive Teilnehmer an ihrer Behandlung und ihrem Management. Bei der Sarkoidose hat das 5P-Modell das Potenzial, zu effektiveren und nachhaltigeren Managementstrategien zu führen.

Weitere RCTs auf der Grundlage von TTs sind erforderlich, um sowohl nicht-pharmakologische als auch pharmakologische Interventionen zu optimieren, die sich auf phänotyp- und endotypgesteuerte Mechanismen konzentrieren, mit dem Ziel, die Lebensqualität und die Behandlungsergebnisse für Patienten mit Sarkoidose zu verbessern. Wir sind davon überzeugt, dass dieser Ansatz auch das Bewusstsein für die Erkrankung bei Gesundheitsdienstleistern, Aufsichtsbehörden und Patientenvertretungen stärken wird.

Autorenangaben und Veröffentlichung

Zugehörigkeit der Autoren:
1 Abteilung für Atemwegserkrankungen, IRCCS Humanitas Research Hospital, Rozzano, Italien
2 Fachbereich für Biomedizinische Wissenschaften, Humanitas- Universität, Pieve Emanuele, Italien
3 Abteilung für Pathophysiologie und Transplantation, Universität Mailand, Mailand, Italien
4 Abteilung für Pneumologie und Zentrum für Mukoviszidose bei Erwachsenen, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Mailand, Italien
5 Abteilung für Atemwegsmedizin, Klinik für Herz-Kreislauf- und Thoraxmedizin, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino, Turin, Italien
6 Fachbereich Medizinische Wissenschaften, Universität Turin, Turin, Italien
7 Fachbereich für Herz-, Thorax- und Gefäßwissenschaften sowie öffentliche Gesundheit, Universität Padua, Padua, Italien
8 Klinik für Innere Medizin, Universität Padua, Padua, Italien
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Einwilligung des Patienten zur Veröffentlichung: Nicht zutreffend.
Ethische Genehmigung: Nicht zutreffend.
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ORCID-ID: Francesco Amati: 0000-0002-8248-7785

Hinweise zur Webversion

Diese deutschsprachige Webversion basiert auf der englischen Open-Access-Originalpublikation. Layout und Navigation wurden für die Darstellung im Web angepasst; Inhalt, Tabellen und Abbildungen entsprechen der Originalarbeit.

Die Übersetzung wurde mit Unterstützung von DeepL erstellt.
Die deutsche Fassung wurde anhand der Originalpublikation sorgfältig überprüft und sprachlich überarbeitet.
Übersetzung und Redaktion: Johann Hochreiter
Technische Aufbereitung der Webversion mit Unterstützung durch OpenAI ChatGPT
Maßgeblich bleibt die englischsprachige Originalpublikation.

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