Neuropsychiatrische Manifestationen der Sarkoidose

Einleitung

Die neurologischen Manifestationen der Sarkoidose umfassen eine heterogene Gruppe klinischer und radiologischer Veränderungen, die bei Patienten mit systemischer Sarkoidose auftreten oder sich in jedem Alter und bei allen ethnischen Gruppen isoliert manifestieren können [1,2].

Psychiatrische Symptome können gleichzeitig mit der Diagnose einer Neurosarkoidose (NS) oder im Rahmen einer systemischen Sarkoidose auftreten [3].

Die häufigsten histologischen Merkmale der Sarkoidose sind nichtverkäsende Granulome, die in nahezu allen Organen und Geweben auftreten können, am häufigsten jedoch in der Lunge und den intrathorakalen Lymphknoten.

Eine Lungenbeteiligung findet sich bei bis zu 90 % der Fälle. Die Häufigkeit der Sarkoidose unterscheidet sich nach ethnischer Herkunft, geografischer Region und Alter; besonders häufig wird die Erkrankung unter anderem bei Afroamerikanern und in skandinavischen Populationen sowie im Alter zwischen 30 und 50 Jahren beobachtet [4].

Schwarze Patienten weisen das höchste Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf auf und sind die Gruppe, bei der am häufigsten eine kardiale Beteiligung und/oder ein fortschreitender Krankheitsverlauf auftritt [5].

Die Epidemiologie der NS ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch geschätzt, dass 5–10 % der Sarkoidose-Patienten klinisch manifeste Symptome aufweisen, während die Erkrankung bei Autopsien häufiger festgestellt wird. Dies deutet darauf hin, dass bei der initialen Diagnostik zahlreiche asymptomatische oder fehldiagnostizierte Fälle übersehen werden [6].

Die Diagnose ist in Regionen bzw. Ländern mit geringerer Sarkoidose-Inzidenz noch schwieriger, da die Heterogenität der klinischen Erscheinungsbilder dort den Zugang zu einer diagnostischen Bestätigung durch eine Biopsie des Zentralnervensystems (ZNS) einschränken kann, die in manchen Fällen erforderlich ist [7,8].

Die Erkennung der wichtigsten neuropsychiatrischen Symptome, die über die körperlichen Manifestationen hinaus auftreten können, ist wichtig, um das Bewusstsein für die Erkrankung insgesamt zu verbessern.

Zu diesem Zweck wurden Datenbanken wie PubMed, Medline und PubMed Central (PMC) durchsucht. Die Suchbegriffe „anxiety“ ODER „depression“ ODER „psychiatric symptoms“ UND „sarcoidosis“ ODER „neurosarcoidosis“ wurden in die Suche einbezogen, die den Zeitraum vom Beginn der Datenbankaufzeichnungen bis April 2024 umfasste.

Neurosarkoidose (NS)

Das zentrale Nervensystem (ZNS), das sich in das zerebrale und spinale Nervensystem unterteilt, stellt die häufigste Lokalisation der NS dar. Es lassen sich zwei Typen der NS unterscheiden: Typ A, bei dem eine extraneurale Sarkoidose nachweisbar ist, und Typ B, bei dem keine extraneurale Sarkoidose nachweisbar ist (isolierte NS).

Neben charakteristischen Symptomen können Patienten mit zerebraler NS auch ein Spektrum unspezifischer Manifestationen aufweisen, darunter Fieber, Kopfschmerzen, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen [9–11]. Darüber hinaus können bei einigen Patienten emotionale Labilität (d. h. Euphorie, Depression, Aggression, Apathie), Angst und andere psychiatrische Störungen auftreten [12].

Eine Hirnnervenneuropathie, die isoliert oder multipel auftreten kann, ist mit einer Häufigkeit von 25–70 % die häufigste Manifestation der zerebralen NS. Jeder Hirnnerv kann betroffen sein, am häufigsten sind jedoch der II. und VII. Hirnnerv [10,11]. Eine Fazialisneuropathie macht 70 % der isolierten Formen aus und tritt häufig zu Beginn der Erkrankung auf. Sie ist überwiegend einseitig, tritt jedoch oft auch beidseitig auf.

In diesen Fällen hilft die Magnetresonanztomographie (MRT), Nervenläsionen anhand von Verdickung und Kontrastmittelanreicherung im entzündeten Bereich zu identifizieren. Eine Beteiligung der Hirnnerven kann mit leptomeningealen Veränderungen einhergehen oder einen isolierten Befund darstellen [10,11].

Parenchymale Läsionen sind in etwa 50 % der Fälle nachweisbar [13]. Sie sind durch nicht kontrastmittelanreichernde Veränderungen der weißen Substanz gekennzeichnet und hauptsächlich in den periventrikulären Regionen lokalisiert. Intraparenchymale Läsionen zeigen sich auf T2-gewichteten Aufnahmen als Bereiche hoher Signalintensität, die sich nur schwer von Multipler Sklerose unterscheiden lassen. Begleitende vaskuläre Komorbiditäten und das Alter können ebenfalls potenzielle Störfaktoren darstellen, da die Bildgebung keine Unterscheidung zwischen diesen Entitäten und NS ermöglicht.

Bei bis zu 40 % der Patienten kann eine meningeale Infiltration auftreten [14,15].

Die basalen Meningen sind häufiger betroffen als die Meningen der Konvexität.

Die häufigsten MRT-Befunde bei Beteiligung des Nervensystems sind leptomeningeale Veränderungen, vor allem diffuse oder fokale Verdickungen und Kontrastmittelanreicherungen auf kontrastmittelverstärkten T1-gewichteten Aufnahmen [10,16].

Der Verlauf kann subakut, chronisch oder rezidivierend sein und ist in der Regel mit einem guten Outcome verbunden. Eine Liquoruntersuchung zeigt, sofern sie durchgeführt wird, eine lymphozytäre Pleozytose mit erhöhtem Proteingehalt und erniedrigtem Glukosespiegel, während die MRT zum Nachweis einer leptomeningealen Kontrastmittelanreicherung eingesetzt wird. Eine sarkoidoseassoziierte meningeale Erkrankung sollte von Lymphomen und einer Tuberkulose mit Befall der Leptomeningen abgegrenzt werden.

Zu den ZNS-Manifestationen der Sarkoidose gehören auch intrakranielle Raumforderungen, Vaskulopathie, Hydrozephalus und Krampfanfälle [9–11]. Eine Beteiligung von Hypothalamus und Hypophyse ist selten, kann jedoch neuroendokrine Funktionsstörungen wie Diabetes insipidus verursachen [17,18].

Die spinale Sarkoidose wurde ursprünglich als äußerst seltene Manifestation der NS beschrieben und geht häufig mit einer leptomeningealen Beteiligung einher (61 %). Neuere Studien dokumentierten jedoch eine Myelopathie bei etwa 19–26 % der Patienten mit NS [19,20], wobei in 70 % der Fälle gleichzeitig eine Beteiligung des Gehirns beobachtet wurde.

Eine Beteiligung des Rückenmarks ist durch ein hohes Signal auf T2-gewichteten Aufnahmen, eine niedrige Signalintensität auf T1-gewichteten Aufnahmen und eine fleckige Kontrastmittelanreicherung nach Kontrastmittelgabe gekennzeichnet.

Intramedulläre Läsionen zeigen auf T1-gewichteten Aufnahmen ein hypointenses Signal und auf T2-gewichteten Aufnahmen ein hyperintenses Signal, mit nodulärer Kontrastmittelanreicherung nach Kontrastmittelgabe und bevorzugter Lokalisation im zervikothorakalen Rückenmark.

Auch die Nervenwurzeln der Cauda equina und der Conus medullaris sind häufig betroffen. Die bildgebenden Befunde sind jedoch oft unspezifisch, was die Diagnose insbesondere dann erschwert, wenn die NS die einzige Manifestation der Erkrankung ist [21]. Im MRT wurden verschiedene Myelitismuster beschrieben, wobei die longitudinal extensive transverse Myelitis (LETM) am häufigsten ist [22–24].

Die sarkoidoseassoziierte Myelopathie sollte von anderen neurologischen Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Gliom, transversaler Myelitis oder akuter Enzephalomyelitis abgegrenzt werden.

Eine Neurosarkoidose kann sich auch durch eine Beteiligung der Dura manifestieren, die sich auf T1-gewichteten Aufnahmen als noduläre Verdickung und auf T2-gewichteten Aufnahmen als hypointense Läsion darstellt [25,26]. Schädelläsionen als seltene Manifestation der NS weisen scharf begrenzte, nichtsklerotische Ränder („punched out“) auf, während sich eine Skelettbeteiligung, die in 1–13 % der Fälle berichtet wird, in multiplen kontrastmittelanreichernden Läsionen manifestiert. Lytische Läsionen zeigen ein niedriges T1- und hohes T2-Signal, sklerotische Läsionen dagegen ein niedriges T1- und T2-Signal [27,28].

Erkrankungen der peripheren Nerven

Die Sarkoidose-Neuropathie ist weniger gut untersucht und in gewissem Maß schwieriger zu erkennen als andere Formen der NS.

Zu den vielfältigen Manifestationen der Sarkoidose im peripheren Nervensystem (PNS) gehören Large-Fiber-Neuropathie (LFN) und Small-Fiber-Neuropathie (SFN), die akut oder chronisch verlaufen können, Polyradikulopathie, Guillain-Barré-Syndrom sowie Polyneuropathien mit sensorischen, motorischen oder sensomotorischen Merkmalen. Die chronische symmetrische axonale sensomotorische Polyneuropathie ist jedoch die häufigste Manifestation [29].

Eine periphere Neuropathie tritt Schätzungen zufolge bei 2–40 % der Patienten mit NS auf, häufiger bei Kaukasiern [30,31]. Eine Beteiligung des PNS kann zu jedem Zeitpunkt im Krankheitsverlauf auftreten, manchmal auch als erste Manifestation der Erkrankung.

In einer französischen klinisch-pathologischen Studie mit 11 Patienten mit peripherer Neuropathie hatten beispielsweise nur zwei bereits vor der Muskel- und Nervenbiopsie eine Sarkoidose-Diagnose [32].

Die Mechanismen, die zur Neuropathie führen, sind nach wie vor kaum verstanden; eine Kompression durch Granulome und Entzündungen kann jedoch zur Schädigung der Axone und zur chronischen Demyelinisierung beitragen.

Zur Diagnose einer Sarkoidosebeteiligung des PNS ist in der Regel eine Biopsie erforderlich, die die charakteristischen nichtverkäsenden Granulome nachweist. Wenn eine Biopsie durchgeführt wird, sollten nach Möglichkeit Muskel und Nerv gemeinsam beprobt werden, da dies die diagnostische Ausbeute erhöht [33].

SFN ist eine häufige und beeinträchtigende Manifestation der systemischen Sarkoidose, ihre Pathogenese ist jedoch weiterhin unbekannt. Bei betroffenen Personen betrifft die SFN die kleinen Nervenfasern, also die peripheren dünn myelinisierten Aδ-Fasern und die unmyelinisierten C-Fasern [34].

Die Symptome der SFN sind unterschiedlich; zu den häufigen Frühsymptomen gehören jedoch Brennen in Händen und Füßen, Parästhesien und das Restless-Legs-Syndrom [35].

Die aktuellen Konsenskriterien für NS stufen SFN als eigenständige Entität ein (d. h. als eine „Para-Neurosarkoidose“-Manifestation der Erkrankung), die nicht notwendigerweise auf einer direkten granulomatösen Infiltration beruht [9].

In einer Studie mit 143 Patienten mit Sarkoidose-assoziierter SFN wurden in 28 Fällen andere Ursachen der Neuropathie gefunden, was die Bedeutung einer gründlichen Abklärung zum Ausschluss alternativer Ätiologien unterstreicht [36]. SFN ist mit dem Vorhandensein des HLA-DQB1*0602-Allels assoziiert, was auf eine genetische Prädisposition hindeutet [30,31].

Sarkoidose-assoziierte Myopathie

Obwohl eine Muskelbeteiligung bei Sarkoidose häufig ist und in 60–80 % der Fälle auftritt, entwickeln nur 0,5–2,5 % der Patienten eine symptomatische Erkrankung mit Fatigue, Myalgien oder Muskelschwäche [37,38].

Sarkoidose ist die häufigste Ursache einer nichtnekrotisierenden granulomatösen Myopathie. Zu den selteneren Ursachen gehören Autoimmunerkrankungen (z. B. eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, autoimmune Thyreoiditis, Morbus Crohn), Einschlusskörpermyositis, Myasthenia gravis, antimitochondriale Autoantikörper mit oder ohne primäre biliäre Zirrhose sowie chronische Graft-versus-Host-Erkrankung [39,40].

Zu den klinischen Subtypen der Sarkoidose-Myopathie gehören chronische Myopathie, noduläre Erkrankung und akute Myositis [41,42]. Am häufigsten ist die chronische Myopathie, ein langsam fortschreitendes Syndrom, das – ähnlich der sporadischen Einschlusskörpermyositis – vorwiegend im 6. bis 7. Lebensjahrzehnt auftritt und durch eine symmetrische, fortschreitende Schwäche der proximalen Muskulatur, häufiger der unteren Extremitäten, gekennzeichnet ist.

Der wesentliche klinische Unterschied besteht darin, dass chronische, der sporadischen Einschlusskörpermyositis ähnelnde Syndrome schlechter auf Kortikosteroide ansprechen als chronische Sarkoidose-Myopathien.

Die Kreatinkinase ist in der Regel normal. Das Fehlen einer sensorischen Beteiligung hilft bei der Unterscheidung zwischen Sarkoidose-Myopathie und Sarkoidose-Neuropathie. Elektromyographie (EMG), Muskel-MRT und Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) sind bei der Diagnostik hilfreich [43–46].

Die akute Myositis ist durch starke Myalgien, Orbitalmyositis und eine rasch fortschreitende Schwäche der proximalen Extremitäten gekennzeichnet und tritt typischerweise bei jüngeren Patienten auf (3. bis 6. Lebensjahrzehnt).

Die FDG-PET kann das typische „Tiger-Man“-Zeichen zeigen (diffuse multilineare FDG-Aufnahme, vorwiegend in der Beinmuskulatur). Bemerkenswert ist, dass eine akute Myositis häufig mit einer Hyperkalzämie einhergeht [47,48].

Die Patienten sprechen im Allgemeinen gut auf Kortikosteroide an; Methotrexat bleibt refraktären Fällen vorbehalten [49,50].

Noduläre Formen sind durch tastbare Knoten (Granulomansammlungen) gekennzeichnet und treten typischerweise im Alter von 20–40 Jahren auf. Die Patienten leiden unter Myalgien, die in den Beinen stärker ausgeprägt sind als in den Armen, berichten jedoch nur selten über Muskelschwäche.

Das EMG ist im Gegensatz zur akuten Myositis und chronischen Myopathie in der Regel unauffällig und zeigt keine myopathischen Potenziale. Das Ansprechen auf eine Kortikosteroidtherapie ist gut, Rezidive sind jedoch häufig [51].

Diagnose der Neurosarkoidose

Bildgebende Befunde einer NS finden sich bei etwa 10 % der Patienten mit Sarkoidose, während in Autopsiestudien bei bis zu 25 % der Fälle ein histologischer Nachweis einer NS berichtet wurde [9–11]. Aufgrund fehlender pathognomonischer klinischer Manifestationen und allgemein anerkannter Diagnosekriterien kann die NS eine diagnostische Herausforderung darstellen, insbesondere wenn sie isoliert auftritt.

Zur besseren Erkennung der NS wurden Diagnosekriterien vorgeschlagen. Eine NS wird als „möglich“ eingestuft, wenn das klinische Erscheinungsbild sowie MRT-, Liquor- und/oder EMG-/Nervenleitungsbefunde mit einer typischen granulomatösen Entzündung des ZNS vereinbar sind, und als „wahrscheinlich“, wenn zusätzlich eine pathologische Bestätigung der Sarkoidose vorliegt [9]. In solchen Fällen muss die Diagnose einer NS nach Ausschluss alternativer Ursachen histologisch bestätigt werden. Eine Biopsie wird jedoch nur in sehr ausgewählten Fällen nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken des Eingriffs durchgeführt.

Berntsson et al. führten kürzlich eine retrospektive Kohortenstudie mit Patienten durch, bei denen zwischen 1990 und 2021 an einem schwedischen Tertiärzentrum zunächst eine NS diagnostiziert worden war [25]. Sie identifizierten 90 Patienten, davon 54 mit möglicher NS und 36 mit wahrscheinlicher NS. Bemerkenswerterweise ergab die ZNS-Biopsie bei 24 Patienten (27 %) eine alternative Diagnose.

Nach einer umfassenden Abklärung – einschließlich klinischer Merkmale, Laboruntersuchungen mit Liquor- und Serumanalyse, MRT, FDG-PET, hochauflösender Computertomographie (HRCT) des Thorax, Nervenleitungsuntersuchungen, EMG sowie pathologischer Befunde von ZNS- und extraneuralen Biopsien – wurden nur 14 Patienten als „sichere“ NS eingestuft; die übrigen wurden entweder als „wahrscheinlich“ (n = 32) oder „möglich“ (n = 20) klassifiziert. Tabelle 1 fasst die Diagnosekriterien für sichere, wahrscheinliche und mögliche NS zusammen [9–11].

Bei Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung empfiehlt die Neurosarcoidosis Consortium Consensus Group eine MRT des Gehirns sowie der Hals-, Brust- und Lendenwirbelsäule mit und ohne Gadolinium [9]. Eine umfassende Liquoranalyse ist ebenfalls angezeigt. Bei Verdacht auf eine Sarkoidosebeteiligung des PNS sollten eine EMG- und eine Nervenleitungsuntersuchung durchgeführt werden; auch eine Nerven- oder Muskelbiopsie wird empfohlen [9].

Haut sowie mediastinale oder laterozervikale Lymphknoten sind leicht zugängliche Biopsiestellen zur Bestätigung der Sarkoidose-Diagnose, wenn die NS mit einer systemischen Beteiligung einhergeht [52]. Ist eine Biopsie nicht durchführbar, sind die bildgebenden Befunde trotz ihrer Unspezifität für die Einordnung der NS von entscheidender Bedeutung; die MRT ist dabei ein sehr hilfreiches diagnostisches Verfahren [26].

Tabelle 1: Grad der diagnostischen Sicherheit bei Neurosarkoidose (nach [2])

Kategorie	Kriterien
Sicher	Klinisches Erscheinungsbild, das auf NS hindeutet. Ausschluss anderer möglicher Diagnosen. Positive Histologie des Nervensystems erforderlich.
Wahrscheinlich	Klinisches Erscheinungsbild, das auf NS hindeutet. Laborbefunde als Hinweis auf eine ZNS-Entzündung (Liquor- und/oder MRT-Befunde, die mit NS vereinbar sind). Ausschluss anderer möglicher Diagnosen.
Möglich	Klinisches Erscheinungsbild, das auf NS hindeutet. Ausschluss anderer möglicher Diagnosen.

NS, Neurosarkoidose; ZNS, zentrales Nervensystem; Liquor, Zerebrospinalflüssigkeit; MRT, Magnetresonanztomographie.

Behandlung der Neurosarkoidose

Die Behandlung der Neurosarkoidose mit ZNS-Beteiligung zielt darauf ab, Organschäden zu minimieren und Funktionsstörungen infolge der granulomatösen Entzündung zu verhindern.

Wie bei anderen Formen der Erkrankung sind Kortikosteroide die Therapie der ersten Wahl. Immunsuppressiva wie Methotrexat, Mycophenolat oder Azathioprin bleiben Patienten vorbehalten, die auf Kortikosteroide nicht ansprechen oder diese nicht vertragen [52].

Infliximab, ein chimärer monoklonaler Antikörper, kann bei Patienten mit refraktärer Erkrankung von Nutzen sein [53–56]. Allerdings können Rezidive auftreten, und bei den unerwünschten Ereignissen geben insbesondere Infektionen Anlass zur Sorge.

Bei geringem oder fehlendem Therapieansprechen sollte die Diagnose einer NS erneut überprüft und alternative Diagnosen wie Tuberkulose, Lymphom und Multiple Sklerose ausgeschlossen werden.

Eine Liquoranalyse kann hilfreich sein, doch IL-2-Rezeptor, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und CD4/CD8-T-Zell-Verhältnis sind weder sensitiv noch spezifisch für NS [57].

Angst und Depression bei Patienten mit Sarkoidose

Depressive Symptome

Die Herausforderungen bei der Versorgung von Menschen mit Sarkoidose gehen über die körperlichen Symptome hinaus und umfassen eine Vielzahl psychosozialer Faktoren. Depression und Angst treten dabei häufig als Begleiterscheinungen auf und erhöhen die Gesamtbelastung durch die Erkrankung für die Betroffenen erheblich [58,59].

Das Leben mit einer chronischen Erkrankung und die Unsicherheit hinsichtlich der Prognose stellen für Menschen mit Sarkoidose häufig eine erhebliche Belastung dar, beeinträchtigen ihre Funktionsfähigkeit und mindern ihre Lebensqualität [60,61]. Soziale Isolation kann diese psychischen Belastungen zusätzlich verstärken, da körperliche Einschränkungen und ein mangelndes öffentliches Bewusstsein für die Erkrankung zu einer Verschlechterung des psychosozialen Wohlbefindens beitragen [58].

Pulmonale Symptome wie eine eingeschränkte Atemfunktion können Fatigue und psychiatrische Symptome verstärken und so zu einem Wechselspiel zwischen körperlicher und psychischer Gesundheit beitragen [62].

Darüber hinaus deuten neuere Forschungsergebnisse auf einen direkten Einfluss entzündlicher Prozesse auf psychische Reaktionen im zentralen Nervensystem hin. Dabei werden Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF)-α mit Veränderungen der Gehirnfunktion, der Kognition und des Schlafverhaltens in Verbindung gebracht [63]. Ein Ungleichgewicht der Zytokinspiegel zugunsten eines proinflammatorischen Zustands wurde zudem mit psychiatrischen Erkrankungen wie einer Major Depression in Verbindung gebracht [64].

Obwohl Therapien wie Kortikosteroide einen wesentlichen Bestandteil der Sarkoidosebehandlung darstellen, sollte ihr möglicher Einfluss auf psychische Symptome berücksichtigt werden. Die vorhandene Literatur weist jedoch nicht auf einen direkten Zusammenhang zwischen einer Kortikosteroidtherapie und einer klinisch manifesten Depression hin [65].

Obwohl bekannt ist, dass Depression und Angst bei Menschen mit Sarkoidose häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung, weisen die epidemiologischen Daten zwischen den Studien eine große Variabilität auf [62]. Die berichtete Prävalenz von Depression bei Menschen mit Sarkoidose reicht in verschiedenen Untersuchungen von 4 bis 66 %, was Unterschiede in den untersuchten Populationen und den verwendeten Erhebungsmethoden widerspiegelt [66–70]. Bemerkenswert ist, dass sich die meisten Studien auf Selbstangaben stützen und nicht auf formale psychiatrische Untersuchungen, weshalb diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden müssen [60].

Dennoch sind depressive Symptome klinisch relevant und sollten in die umfassende Versorgung von Menschen mit Sarkoidose einbezogen werden [60].

Die Unterschiede in der berichteten Depressionsprävalenz zwischen Menschen mit Sarkoidose und der Allgemeinbevölkerung sind bei Personen unter 60 Jahren am stärksten ausgeprägt, was die größeren Auswirkungen krankheitsbedingter Einschränkungen und Funktionsbeeinträchtigungen in der Bevölkerung im erwerbsfähigen Alter widerspiegelt [62].

Zu den mit depressiven Symptomen assoziierten Faktoren gehören weibliches Geschlecht, eingeschränkter Zugang zur Gesundheitsversorgung, niedrigerer sozioökonomischer Status, Dyspnoe, hoher Schweregrad der Erkrankung und eine lange Krankheitsdauer [62,65,71–73].

In diesem Zusammenhang stellen Schlafstörungen eine besonders relevante Begleiterscheinung der Sarkoidose dar. Sie korrelieren stark mit Depression und tragen zu kognitiven Beeinträchtigungen sowie einer verminderten allgemeinen Lebensqualität bei [74]. Eine Hypothyreose, die ebenfalls gemeinsam mit Sarkoidose auftreten kann, kann depressive Symptome verstärken [75].

Auch die ethnische Zugehörigkeit könnte eine Rolle spielen. Einige Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen hispanischer ethnischer Zugehörigkeit und Depression bei Menschen mit Sarkoidose hin, während andere keinen signifikanten Einfluss ethnischer Faktoren fanden [65,76].

Depressive Symptome und Fatigue stehen in einer wechselseitigen Beziehung und verstärken gemeinsam die Belastung von Menschen mit Sarkoidose [77]. Funktionelle Einschränkungen infolge von Fatigue können depressive Symptome verstärken oder auslösen. Umgekehrt kann eine Depression die Selbstfürsorge – etwa Ernährung, körperliche Aktivität und Therapietreue – beeinträchtigen und dadurch Fatigue aufrechterhalten [63].

Angst bei Sarkoidose

Studien, die sich speziell mit Angstsymptomen befassen, sind seltener. In einer großen deutschen Kohorte zeigte die Hälfte der Patienten Symptome, die auf Angst hindeuteten, wobei die Unterschiede gegenüber der Allgemeinbevölkerung in den Altersgruppen unter 60 Jahren am stärksten ausgeprägt waren [62].

In einer kleineren italienischen Kohorte erfüllten 6 % der Patienten die Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) für eine Panikstörung und 5 % für eine generalisierte Angststörung [78].

Zu den Faktoren, die mit erhöhten Raten von Angstsymptomen assoziiert sind, gehören weibliches Geschlecht, Dyspnoe, Schweregrad der Symptome, Multiorganbeteiligung und Begleiterkrankungen wie Schlafapnoe [62,79]. Unter den Krankheitssymptomen zeigt insbesondere Dyspnoe einen engen Zusammenhang mit Angstsymptomen [62].

Darüber hinaus scheint Angst Fatigue zu verstärken. Patienten mit Angstsymptomen wiesen ein 2,4-fach höheres Risiko für Fatigue auf als Patienten ohne Angstsymptome [80].

Psychische Belastung, gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und Outcome bei Patienten mit mittelgradigen bis schweren Symptomen

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) ist ein multidimensionales Konzept, das sowohl körperliche als auch psychosoziale Bereiche umfasst und dazu dient, die Auswirkungen des Gesundheitszustands auf die Lebensqualität zu erfassen [81]. Ein beeinträchtigter körperlicher Zustand, chronische Schmerzen, Arbeitsausfälle, soziale Isolation und Einkommensverluste sind Faktoren, die bei Menschen mit Sarkoidose mit einer verminderten HRQoL assoziiert sein können [59].

Patienten mit Sarkoidose und mittelgradigen bis schweren psychischen Symptomen (Depression und/oder Angst) weisen eine schlechtere HRQoL auf als Patienten ohne psychische Symptome.

Interessanterweise suchen Sarkoidose-Patienten mit mittelgradigen bis schweren psychischen Symptomen häufiger eine Notaufnahme auf (relatives Risiko [RR] von 8,87 bei depressiven Symptomen bzw. 13,05 bei Angstsymptomen). Patienten mit mittelgradigen bis schweren depressiven Symptomen weisen zudem eine niedrigere Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) auf als Patienten ohne depressive Symptome. Welche dieser Komponenten die jeweils andere auslöst oder verstärkt, ist weiterhin unklar [3].

In einer Studie zeigte sich ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen psychischen Symptomen und schlechten Lungenfunktionsparametern wie FEV1 und FVC.

Veränderte Lungenfunktionsparameter wie eine reduzierte FEV1 und FVC waren mit einer hohen Rate psychiatrischer Begleiterscheinungen assoziiert, die mit dem Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q) erfasst wurden [78].

Angesichts dieser Ergebnisse ist ein multidisziplinärer Behandlungsansatz erforderlich, der die psychosozialen Dimensionen der Sarkoidose berücksichtigt. Ein Screening auf Depression und Angst sollte in die routinemäßige klinische Beurteilung von Menschen mit Sarkoidose aufgenommen werden, um bei Bedarf rechtzeitig Maßnahmen zur Unterstützung der psychischen Gesundheit einleiten zu können [82].

Darüber hinaus zeigen Interventionen wie die pulmonale Rehabilitation vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich einer Verbesserung depressiver Symptome bei Menschen mit Sarkoidose und unterstreichen damit den möglichen Nutzen umfassender Versorgungskonzepte [83].

Andere affektive Störungen bei Menschen mit Sarkoidose

Die Prävalenz anderer affektiver Störungen bei Menschen mit Sarkoidose ist bislang nicht bekannt.

In einer Studie wurde bei 44 % der untersuchten Sarkoidose-Patienten mindestens eine psychiatrische Diagnose der Achse I nach DSM-IV gestellt. Im Einzelnen wurde bei 6,3 % eine bipolare Störung und bei 1,3 % eine Zwangsstörung (OCD) festgestellt [78].

Die höchste Prävalenz wurde bei Patienten mit Multiorganbeteiligung, schwerem radiologischem Stadium und chronischer Asthenie festgestellt. Aufgrund der geringen Stichprobengröße erlaubt diese Studie jedoch keine epidemiologischen Schlussfolgerungen [78].

Interessanterweise wurde in einem Fall ein autoimmuner Mechanismus als mögliche Grundlage von Zwangssymptomen vermutet. Zuvor war bereits über einen Zusammenhang zwischen Zwangssymptomen und autoimmunen Bindegewebserkrankungen berichtet worden.

Bei einem Patienten mit Zwangssymptomen fanden Autoren kürzlich ein entzündliches Liquorprofil mit erhöhtem IgG-Index, intrathekaler IgG-Synthese, liquorspezifischen oligoklonalen Banden, positiver MRZ-Reaktion und einem charakteristischen antinukleären Antikörpermuster mit perinukleärer Färbung in gewebebasierten Untersuchungen von Serum und Liquor.

Bei einer endobronchial gesteuerten Lymphknotenbiopsie wurden nichtverkäsende Granulome nachgewiesen, und überraschenderweise besserten sich die Zwangssymptome nach einer Immuntherapie der Sarkoidose.

Diese Daten deuten darauf hin, dass die Mechanismen, die manchen psychischen Symptomen zugrunde liegen, in einigen Fällen wesentlich komplexer sein können als eine primäre psychiatrische Erkrankung und dass eine organische Ursache stets ausgeschlossen werden sollte [84].

Essstörungen / Störungen der Nahrungsaufnahme

Essstörungen werden nur selten als Teil des klinischen Bildes oder als Komplikation der Sarkoidose beschrieben und können eine multifaktorielle Ätiologie haben. Sie scheinen jedoch häufig unterschätzt und nicht erkannt zu werden und können infolge einer Mangelernährung zu einer schlechteren Prognose beitragen [85].

Die Ursachen von Essstörungen im Verlauf der Sarkoidose lassen sich allgemein in drei Gruppen einteilen: 1) eine spezifische Lokalisation der Granulome, 2) einen Bestandteil des klinischen Bildes oder eine Komplikation der Erkrankung und 3) eine Nebenwirkung der eingesetzten Medikamente [86,87].

Eine spezifische Lokalisation kann eine Infiltration von Hypothalamus und Hypophyse durch Sarkoidosegranulome oder eine ausgeprägte lymphozytäre Infiltration dieser Hirnregion umfassen. Diese Lokalisation ist selten. Die Erkrankung manifestiert sich dann infolge der Läsion durch endokrine und nichtendokrine Symptome wie Diabetes insipidus, verminderte Libido, Galaktorrhö, Störungen der Körpertemperaturregulation sowie Störungen der Nahrungsaufnahme einschließlich Anorexie [88].

Bei gastrointestinaler Beteiligung können auch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Nahrungsmittelunverträglichkeiten zu Mangelernährung und erheblichem Gewichtsverlust führen [87].

Sarkoidose verläuft häufig asymptomatisch; Schätzungen zufolge weisen jedoch bis zu etwa zwei Drittel der Patienten systemische Symptome wie Fatigue, Schwäche, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust auf. Dabei handelt es sich um unspezifische Symptome, die insbesondere zu Beginn erhebliche diagnostische Schwierigkeiten verursachen und den Beginn einer Behandlung verzögern können [5].

Bei schwerer Sarkoidose hängen die klinischen Manifestationen und Komplikationen von den betroffenen Organen ab. Ein erhöhtes Risiko für Störungen der Nahrungsaufnahme einschließlich Anorexie kann mit einer Nierenbeteiligung wie granulomatöser interstitieller Nephritis (GIN), Nephrokalzinose, Nephrolithiasis und Hämaturie einhergehen, die zu Mangelernährung führen kann [89,90].

Auch seltene Fälle eines akuten Nierenversagens ohne extrarenale Symptome als Erstmanifestation der Erkrankung wurden beschrieben. Kikuchi et al. berichteten über einen 70-jährigen Mann mit fortschreitender Verschlechterung der Nierenfunktion. Der Patient litt zudem unter ausgeprägter Anorexie, Malaise und Gewichtsverlust. Nach Beginn einer oralen Prednisolontherapie verschwanden die Symptome vollständig und die Nierenfunktion besserte sich [91].

Es wurden auch Fälle beschrieben, in denen Anorexie und Gewichtsverlust die Erstmanifestation der Sarkoidose darstellten und anderen Krankheitssymptomen zeitlich vorausgingen [85].

Bei chronischer Sarkoidose mit Beteiligung mehrerer Organe einschließlich Lunge und Herz können Funktionsstörungen dieser Organe zu Gewichtsverlust, Störungen der Nahrungsaufnahme, Asthenie, Anorexie, Mangelernährung und Kachexie führen [92].

Darüber hinaus haben Menschen mit Sarkoidose möglicherweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte maligne Erkrankungen wie Lymphome, die zu ähnlichen Komplikationen führen können [63].

Zu berücksichtigen ist auch, dass Medikamente zur Behandlung der Sarkoidose – sowohl Erst- und Zweitlinientherapien als auch moderne Biologika – als Nebenwirkungen Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Anorexie verursachen können [93].

Dies ist insbesondere bei Methotrexat (MTX) von Bedeutung, das entzündungshemmend und immunmodulatorisch wirkt. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann MTX zahlreiche unerwünschte Wirkungen verursachen, darunter Übelkeit und Anorexie [94].

Seltener können ähnliche Symptome durch systemische Glukokortikoide verursacht werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass eine längerfristige Einnahme Fatigue, Übelkeit und Kopfschmerzen sowie Störungen der Nahrungsaufnahme infolge von Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt verursachen kann [95,96].

Unter den neueren Medikamenten zur Behandlung der Sarkoidose können Rituximab, Infliximab und Adalimumab möglicherweise den Appetit beeinträchtigen und Störungen der Nahrungsaufnahme begünstigen [97–99].

Kopfschmerz- und Schmerzsyndrome

Kopfschmerzen und Schmerzsyndrome tragen wesentlich zu den Beeinträchtigungen von Menschen mit Sarkoidose bei.

Belastbare Schlussfolgerungen zur Bedeutung von Kopfschmerzen bei Sarkoidose sind jedoch schwierig [100]. Die Evidenz stammt überwiegend aus einzelnen Fallberichten oder kleinen Fallserien; Literaturübersichten sind deutlich zahlreicher als Studien mit Originaldaten. Auch die Beurteilung von Kausalzusammenhängen ist komplex, da Kopfschmerzen durch verschiedene pathophysiologische Prozesse, aber ebenso durch Begleiterkrankungen wie primäre Kopfschmerzerkrankungen oder durch Medikamente zur Behandlung der Sarkoidose verursacht werden können.

Primäre Kopfschmerzerkrankungen sind in der Allgemeinbevölkerung sehr häufig. Die Prävalenz von Spannungskopfschmerzen beträgt 23,3 % (95-%-KI: 21,1–25,7 %) und jene von Migräne 13,3 % (95-%-KI: 12,4–14,3 %) [101]. Sie zählen damit zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt [101], wobei die Prävalenz über Regionen, ethnische Gruppen und Länder hinweg vergleichbar ist [102].

Trotz dieser hohen Werte scheint die Migräneprävalenz bei Menschen mit Sarkoidose noch über der zu erwartenden Häufigkeit zu liegen. In einer Kohortenstudie mit konsekutiven Sarkoidosefällen aus den Jahren 2010 bis 2015 erfüllten 22 von 78 Patienten (28 %) ohne NS und 6 von 18 Patienten (33 %) mit NS die Migränekriterien des ID-Migraine-Screeningtests [103,104].

In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse mit 29 Publikationen und insgesamt 1.088 bis 2015 diagnostizierten Patienten waren Kopfschmerzen mit einer geschätzten Häufigkeit von 32 % (95-%-KI: 28–35 %) ein häufiges Symptom der NS [24].

In einer monozentrischen prospektiven Kohortenstudie wurden alle konsekutiven Patienten untersucht, die zwischen 2016 und 2020 beurteilt worden waren. Von 29 Patienten mit neu diagnostizierter NS waren schließlich 20 für die Studie geeignet. Kopfschmerzen waren zu Studienbeginn das häufigste Symptom und wurden von 12 der 20 Patienten (60 %) berichtet; im Verlauf lag die Häufigkeit zwischen 30 % und 45 % [105].

In dieser Studie wurde auch der Zusammenhang zwischen klinischen Merkmalen und bildgebenden Befunden untersucht. Bei 6 von 12 Patienten (50 %) fand sich eine pachymeningeale Verdickung, bei 2 von 12 (16,7 %) eine leptomeningeale und perivaskuläre Kontrastmittelanreicherung. In Einzelfällen wurden eine Kontrastmittelanreicherung der Hypophyse oder des Thalamus beziehungsweise eine Verdickung des Trigeminusnervs beobachtet. Bei 6 von 12 Patienten (50 %) bestand weder eine meningeale noch eine perivaskuläre Kontrastmittelanreicherung [105].

Eine höhere Häufigkeit von Kopfschmerzen bei NS gegenüber systemischer Sarkoidose wurde auch durch eine weitere retrospektive Studie mit 91 Patienten gestützt, von denen zehn eine isolierte NS hatten. Bei den Patienten mit NS waren Kopfschmerzen das am häufigsten beobachtete Symptom [106].

Diese Befunde deuten darauf hin, dass Kopfschmerzen durch verschiedene pathophysiologische Prozesse verursacht werden können, darunter aseptische Meningitis, Pachymeningitis, Leptomeningitis, Vaskulitis, Hypophysitis, raumfordernde Läsionen, Neuritis der Hirnnerven oder begleitende primäre Kopfschmerzerkrankungen [107].

Die International Classification of Headache Disorders, 3. Auflage (ICHD-3), schlägt hierfür relativ unspezifische Kriterien für „7.3.1 Kopfschmerz, der einer NS zugerechnet wird“ vor [107] (Tabelle 2). Wie bei anderen sekundären Kopfschmerzerkrankungen wird diese Zuordnung durch einen parallelen klinischen Verlauf der Kopfschmerzen und der mutmaßlich ursächlichen Erkrankung gestützt.

Tabelle 2: ICHD-3-Kriterien für 7.3.1 Kopfschmerz, der einer Neurosarkoidose zugerechnet wird [107]

Kriterium	Unterkriterium	Inhalt
A		Jeder Kopfschmerz, der Kriterium C erfüllt
B		NS wurde diagnostiziert
C		Hinweise auf einen ursächlichen Zusammenhang, belegt durch mindestens zwei der folgenden Kriterien:
	C1	Der Kopfschmerz entwickelte sich in zeitlichem Zusammenhang mit dem Beginn der NS
	C2	Eine oder beide der folgenden Bedingungen:
	C2a	Der Kopfschmerz verschlechterte sich deutlich parallel zu einer Verschlechterung der NS
	C2b	Der Kopfschmerz besserte sich deutlich parallel zu einer Besserung der NS
	C3	Der Kopfschmerz wird von einer oder mehreren Hirnnervenlähmungen begleitet
D		Nicht besser durch eine andere ICHD-3-Diagnose erklärbar

Auch Schmerzen werden bei Sarkoidose häufig berichtet, jedoch gibt es nur wenige Studien, die Schmerzen speziell bei Patienten mit NS untersucht haben.

In einer webbasierten Querschnittserhebung mit 1.072 Patienten aus Dänemark, Deutschland und den Niederlanden in den Jahren 2017–2018 berichteten 74,5 %, 68,9 % beziehungsweise 62,5 % über Schmerzen; die Unterschiede zwischen den Ländern waren statistisch signifikant. Schmerzmittel wurden von 35,3 %, 48,6 % beziehungsweise 42,7 % verwendet, ebenfalls mit statistisch signifikanten Unterschieden [108].

In einer 2003 veröffentlichten Studie der niederländischen Sarkoidosegesellschaft mit Patienten ohne Begleiterkrankungen berichteten 594 von 821 Patienten (72,4 %) über Schmerzen, darunter Arthralgien (53,8 %), Muskelschmerzen (40,2 %), Kopfschmerzen (28 %) und Brustschmerzen (26,9 %) [109].

Darüber hinaus kann eine periphere Neuropathie auftreten; bei SFN können Patienten distale neuropathische Schmerzen entwickeln [110]. Eine Knochensarkoidose kann sich durch Wirbelsäulen- und Gelenkschmerzen [111], aber auch durch radikuläre Schmerzen manifestieren [112]. Abdominelle Schmerzen können durch eine Leber- oder Milzbeteiligung verursacht werden, während Gesichtsschmerzen auf eine Beteiligung der Parotis oder anderer Speicheldrüsen hinweisen können [113]. Abbildung 1 fasst die wichtigsten möglichen Ursachen von Schmerzsyndromen bei Sarkoidose zusammen.

Fatigue

Etwa 80 % der Menschen mit Sarkoidose leiden unter chronischer Fatigue, die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit erheblich beeinträchtigt [63,114] und durch Arbeitsausfälle und Einkommensverluste mit einer hohen sozioökonomischen Belastung verbunden ist. Die Zahl der krankheitsbedingten Fehltage wurde dabei auf durchschnittlich etwa 15,9 Tage pro Person und Jahr geschätzt [115].

Die Ätiologie ist multifaktoriell. Fatigue kann eine Folge der Behandlung selbst (z. B. Kortikosteroide) und/oder von Begleiterkrankungen wie Depression, Angst, Anämie, verändertem Schlafverhalten und Hypothyreose sein [63]. Darüber hinaus kann Fatigue mit der Sarkoidose selbst zusammenhängen, etwa mit kardialen Komplikationen, pulmonaler und/oder neurologischer Erkrankung und chronischer Entzündung, und/oder mit Medikamenten beziehungsweise deren Folgen, beispielsweise Gewichtszunahme, Anämie oder subklinischen Infektionen [59].

Die neuropsychobiologischen Mechanismen der Fatigue sind bislang nicht geklärt. Es wurde jedoch eine erhöhte Hirnaktivierung im Gyrus angularis nachgewiesen, der für die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses und exekutiver Funktionen von Bedeutung ist [116].

Maßnahmen zur Verringerung der Fatigue können niedrig dosierte Kortikosteroide sowie pulmonale beziehungsweise allgemeine Rehabilitation, beispielsweise mit inspiratorischem Muskeltraining, umfassen [117].

Fatigue kann episodisch auftreten oder chronisch werden und auch nach klinischer Remission der Sarkoidose fortbestehen. Als Risikofaktoren für chronische Fatigue wurden ein bestimmtes Persönlichkeitsprofil mit ausgeprägten neurotischen Merkmalen, eine erhöhte psychische Belastung sowie erniedrigte ACTH-/Cortisol-Ausgangswerte beschrieben [118].

Schlussfolgerung

Der traditionelle klinische Ansatz bei Menschen mit Sarkoidose – sowohl bei systemischer Sarkoidose als auch bei NS –, der sich auf körperliche Symptome und somatische Aspekte der Erkrankung konzentriert [119], reicht möglicherweise nicht aus, um die tatsächliche Belastung durch die Erkrankung zu erfassen.

Die Sarkoidose stellt Kliniker vor erhebliche Herausforderungen, die über die körperlichen Symptome hinausgehen. Psychisches Unwohlsein bei Menschen mit Sarkoidose frühzeitig zu erkennen und ihm entgegenzuwirken oder es nach Möglichkeit zu verhindern, könnte den Umgang mit der Erkrankung erleichtern und die Therapietreue verbessern. Ein ganzheitlicher Ansatz, der bereits bei der Erstdiagnose der Erkrankung eine psychosoziale Beurteilung einschließt, könnte insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für psychisches Unwohlsein hilfreich sein.

Ethische Genehmigung

Für narrative Reviews ist keine Genehmigung durch eine Ethikkommission erforderlich.

Autorenangaben und Veröffentlichung

Zugehörigkeit der Autoren:
a Center of Excellence on Headache and Geriatrics Clinic, Study of Rare Disorders, University-Hospital of Chieti, Chieti, Italien;
b Cardiac, Thoracic and Vascular, Sciences and Public Health, University of Padova School of Medicine and Surgery, Padua, Italien;
c Department of Neurology, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Deutschland;
d Department of Medicine, Faculty of Medicine, Universidad de Valladolid, Valladolid, Spanien;
e Department of Neurology, Wroclaw Medical University, Wroclaw, Polen;
f Internal Medicine Unit, University-Hospital of Chieti, Chieti, Italien;
g Department of Medicine and Science of Aging, Medical Clinic, SS. Annunziata Hospital of Chieti, G. D’Annunzio University of Chieti, Chieti, Italien;
h Department of Medicine and Science of Aging and CAST, G. D’Annunzio University of Chieti, Chieti, Italien.

Autorenbeiträge: CT und PS: Konzeption und Design; CT, NB, BR, DGA, MWP, MT, GA, FC, MAG und PS: Analyse und Interpretation der Daten; alle Autoren: Manuskripterstellung, kritische Überarbeitung des intellektuellen Inhalts und Freigabe der zu veröffentlichenden Fassung. Alle Autoren übernehmen Verantwortung für alle Aspekte der Arbeit. Sämtliche Abbildungen und Tabellen sind Originale und nicht aus anderen Publikationen übernommen.

Interessenkonflikte: Dr. Claudio Tana ist Section Editor der Primary-Care-Sektion von Annals of Medicine.
Datenfreigabe: Nicht zutreffend, da für diese Arbeit keine neuen Daten erstellt oder analysiert wurden.
Finanzierung: Für die Arbeit wurde keine Finanzierung angegeben.
Ethische Genehmigung: Für narrative Reviews ist keine Genehmigung durch eine Ethikkommission erforderlich.

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Die deutsche Fassung wurde anhand der Originalpublikation sorgfältig überprüft und sprachlich überarbeitet.
Übersetzung und Redaktion: Johann Hochreiter
Technische Aufbereitung der Webversion mit Unterstützung durch OpenAI ChatGPT
Stand der Webfassung: 4. September 2026
Maßgeblich bleibt die englischsprachige Originalpublikation.

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