Klinische Erscheinungsbilder der familiären Sarkoidose: eine retrospektive Kohortenstudie aus Finnland

Einleitung

Die Sarkoidose ist eine multisystemische granulomatöse entzündliche Krankheit, die durch die Bildung nichtverkäsender Granulome gekennzeichnet ist und am häufigsten die Lunge, die Lymphknoten, die Haut und die Augen befällt. Obwohl die spezifische Ätiologie unbekannt bleibt, wird angenommen, dass Umweltfaktoren und genetische Veranlagungen zur Entstehung der Erkrankung beitragen [1–3]. Über verschiedene Bevölkerungsgruppen hinweg wurde durchweg über eine familiäre Häufung der Sarkoidose berichtet. In Finnland dokumentierten Studien aus den 1950er bis 1980er-Jahren familiäre Fälle bei 3,6 % bis 4,7 % der Patienten, wobei in Japan ähnliche Raten festgestellt wurden [4]. Neuere registerbasierte Untersuchungen aus Schweden schätzten ein vierfach erhöhtes Risiko bei Verwandten ersten Grades und eine Heritabilität von etwa 39 % [2]. Zwillingsstudien untermauern zudem eine starke genetische Komponente: Die Konkordanz lag bei eineiigen Zwillingen bei 14,8 % im Vergleich zu 1,2 % bei zweieiigen Zwillingen, wobei die Heritabilität auf bis zu 66 % geschätzt wurde [1]. Die ACCESS-Studie (A Case–Control Etiologic Study of Sarcoidosis) in Nordamerika bestätigte familiäre Häufungen als signifikanten Risikofaktor sowohl bei weißen als auch bei Schwarzen US-amerikanischen Patienten [5]. Eine kürzlich durchgeführte internationale systematische Übersichtsarbeit berichtete von einer familiären Prävalenz von 9,5 % mit einer Heritabilität zwischen 60 % und 70 % über verschiedene ethnische Gruppen hinweg [6]. Trotz Belegen für eine Vererblichkeit sind die klinischen Merkmale, die die familiäre Sarkoidose von der sporadischen Sarkoidose unterscheiden, nach wie vor nur unzureichend definiert. In Finnland berichteten Pietinalho et al. über ähnliche Krankheitsmanifestationen zwischen den Gruppen, obwohl familiäre Fälle leicht schlechtere radiologische Befunde aufwiesen [4]. In Frankreich berichteten Pacheco et al. über ein jüngeres Alter bei der Diagnose, höhere Raten pulmonaler und kutaner Beteiligung, seltenere Behandlungen und eine langsamere klinische Genesung bei familiären Fällen [7]. Kleinere Studien aus Spanien und den Vereinigten Staaten deuten ebenfalls auf phänotypische Variationen hin, darunter eine erhöhte Häufigkeit des Löfgren-Syndroms sowie Augen oder Leberbeteiligung bei familiären Fällen [8,9]. Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Sarkoidose wurden beschrieben, darunter Variationen im Krankheitsbild, bei der Organbeteiligung und bei der Prognose [10]. Ob solche Unterschiede jedoch innerhalb der familiären Sarkoidose bestehen oder sich zwischen familiären und sporadischen Formen der Erkrankung unterscheiden, ist bislang nicht eindeutig geklärt.

Finnland verfügt über ein steuerfinanziertes universelles Gesundheitssystem, das umfassende öffentliche Gesundheitsleistungen gegen eine geringe Selbstbeteiligung für alle Einwohner bereitstellt. In Finnland werden Patienten mit Verdacht auf Sarkoidose oder einem Rezidiv einer zuvor diagnostizierten Erkrankung von Einrichtungen der Primärversorgung – darunter öffentliche, arbeitsmedizinische und gelegentlich private Dienste – an öffentliche Zentralkrankenhäuser oder Universitätskliniken überwiesen, um dort eine spezialisierte diagnostische Abklärung und Behandlungsplanung durchzuführen. Aktuelle Registerdaten aus Finnland weisen eine stabile Inzidenz von 17 bis 19 Sarkoidose-Fällen pro 100.000 Erwachsene pro Jahr aus, wobei die Prävalenz von 85 pro 100.000 im Jahr 2012 auf 106 pro 100.000 im Jahr 2022 angestiegen ist [11]. Bemerkenswert ist, dass die Multiorganbeteiligung in diesem Zeitraum von 11 % auf 34 % anstieg, während isolierte Lungenerkrankungen seltener wurden. Trotz dieser Trends sind aktuelle Daten zur familiären Sarkoidose in Finnland nach wie vor begrenzt. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, diese Lücke zu schließen, indem sie die familiäre Sarkoidose charakterisiert und ihre klinischen Merkmale, die Behandlung sowie die Ergebnisse mit denen sporadischer Fälle vergleicht und potenzielle geschlechtsspezifische Unterschiede innerhalb und zwischen diesen Gruppen in einer klar definierten Population untersucht.

Methoden

Datenerhebung

Diese retrospektive Kohortenstudie umfasste Patienten mit Sarkoidose, die zwischen 2008 und 2022 am Universitätsklinikum Oulu und am Krankenhaus Oulaskangas behandelt wurden. Die Patienten wurden anhand der elektronischen Patientenakten über den Code D86.X der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, 10. Revision (ICD-10), identifiziert, der alle sarkoidosebezogenen Diagnosen umfasst. Insgesamt wurden zunächst 1341 Patienten mit einer primären oder sekundären Sarkoidose-Diagnose identifiziert, von denen 1130 nach einer umfassenden Überprüfung der elektronischen Patientenakten die Einschlusskriterien erfüllten. Ein Flussdiagramm zur Studie ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Patienten wurden ausgeschlossen, wenn die klinischen Daten für eine Auswertung unzureichend waren, darunter Fälle mit nicht verfügbaren Krankenakten oder fehlenden sarkoidosespezifischen klinischen Informationen bei Patienten, deren Nachsorge an andere Krankenhausbezirke übertragen worden war.

Die klinischen Daten wurden mithilfe eines strukturierten Erhebungsbogens erfasst. Die Forscher hatten uneingeschränkten Zugriff auf die elektronischen Krankenakten aller in Frage kommenden Patienten. Die Auswertung der Sarkoidose-Diagnose, der Medikation und der Organbeteiligung basierte auf allen in den Krankenakten erfassten Daten und beschränkte sich nicht auf festgelegte oder vordefinierte Zeitpunkte. Zu den erfassten Variablen gehörten das Alter beim ersten Krankenhauskontakt, das Geschlecht, der Body-Mass-Index, der Raucherstatus zum Zeitpunkt der Diagnose und die Nachbeobachtungsdauer für alle Patienten sowie – für diejenigen, deren Behandlung in der Sekundärversorgung abgeschlossen war – die Organbeteiligung, die sarkoidosebezogene Medikation, die klinische und radiologische Besserung, die Anzahl der betroffenen Verwandten, der Verwandtschaftsgrad (Verwandte ersten, zweiten oder dritten Grades) und die Beziehung zum Patienten. Eine familiäre Sarkoidose wurde angenommen, wenn bei ihnen eine bestätigte Diagnose vorlag und mindestens ein von einem Arzt dokumentierter Verwandter an Sarkoidose litt.

Geschlechtsspezifische Analysen umfassten Vergleiche zwischen Männern und Frauen innerhalb der familiären Sarkoidose sowie separate Vergleiche zwischen den Gruppen der Männer und der Frauen (familiär vs. sporadisch), um geschlechtsspezifische Unterschiede bei den klinischen Merkmalen und den Ergebnissen zu bewerten.

Die Nachbeobachtungszeit wurde vom ersten Besuch in der Fachambulanz bis zur letzten erfassten Nachuntersuchung berechnet, wobei die Daten im Juni 2025 aktualisiert wurden. Die Daten wurden manuell überprüft, dedupliziert und mit den Originalunterlagen abgeglichen.

Lungenfunktionstests

Die Lungenfunktionstests (PFTs) umfassten die forcierte Vitalkapazität (FVC), das forcierte Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1), das FEV1%-FVC-Verhältnis und die korrigierte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO). Die prozentualen PFT-Werte im Verhältnis zum Sollwert basierten auf zeitgenössischen finnischen Referenzwerten [12,13]. PFT-Daten lagen für die meisten Patienten mit thorakalen Manifestationen der Sarkoidose vor. Diese Daten wurden bei der Diagnose und bei der letzten Nachuntersuchung erfasst. Der Zeitraum zwischen der ersten und der letzten PFT wurde in Jahren gemessen.

Ethische Überlegungen

Diese retrospektive Studie ist Teil des Sarcoidosis Research Project (Protokollnummer 38/2024). Eine Forschungsgenehmigung (10. Februar 2024) und eine Genehmigung zur Nutzung von Gesundheitsdaten (19. März 2024) wurden von der Forschungsabteilung des Sozialamtes des Landkreises Nord-Ostbottnien erteilt. Es fanden weder Kontakte zu den Probanden noch Interventionen statt. Gemäß finnischem Recht (Gesetz über medizinische Forschung 488/1999) war eine Genehmigung durch die Ethikkommission nicht erforderlich; dies wurde vom Vorsitzenden der örtlichen Ethikkommission bestätigt. Die Studie entsprach der EU-Datenschutz-Grundverordnung (EU 2016/679) und den nationalen Datenschutzgesetzen.

Statistische Analyse

Die statistischen Analysen wurden mit IBM SPSS Statistics, Version 29.0 (IBM Corp., Armonk, NY), durchgeführt. Kategoriale Variablen wurden je nach Eignung mit dem χ²-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen, je nach Eignung. Kontinuierliche Variablen wurden bei Normalverteilung (Shapiro-Wilk-Test) mit t-Tests für unabhängige Stichproben oder gepaarten t-Tests untersucht; andernfalls wurde der Mann-Whitney-U-Test angewendet. Ein zweiseitiger p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Flussdiagramme wurden mit Lucidchart (Lucid Software Inc., South Jordan, UT) erstellt.

Erklärung zur Einbeziehung von Patienten und der Öffentlichkeit

Patienten oder die Öffentlichkeit waren weder an der Konzeption noch an der Durchführung noch an den Berichts- oder Verbreitungsplänen dieser Studie beteiligt.

Ergebnisse

Diese retrospektive Kohorte umfasste 68 Patienten (6,0 %) mit familiärer Sarkoidose und 1062 Patienten mit sporadischer Sarkoidose, die anhand der elektronischen Patientenakten des Universitätsklinikums Oulu und des Oulaskangas-Krankenhauses identifiziert wurden. Die klinischen Merkmale beider Gruppen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Unter den familiären Fällen hatten 55 Patienten (80,9 %) einen Verwandten ersten Grades mit Sarkoidose, am häufigsten eine Mutter-Kind-Beziehung (32,4 %) (Online-Ergänzung: e-Tabelle 1, siehe Originalpublikation), und 20 Patienten (29,4 %) gaben an, ≥ 2 betroffene Verwandte zu haben.

Tabelle 1

Tabelle 1: Klinische Merkmale von Patienten mit familiärer und sporadischer Sarkoidose

Merkmale	Familiär N=68	Sporadisch N=1062	p-Wert
Alter (Jahre) bei der Diagnose	48,8 ± 13,9	51,3 ± 13,8	0,100
Geschlecht (männlich)	28 (41,2)	482 (45,4)	0,499
BMI bei der Diagnose, Median (IQR)*	26,8 (23,9–31,0)	27,7 (24,6–31,1)	0,250
Rauchen†
Nichtraucher	47 (69,1)	650 (64,2)	0,409
Rauchergeschichte	12 (17,6)	219 (21,6)	0,439
Aktives Rauchen	9 (13,2)	144 (14,2)	0,822
Nachbeobachtungszeit (Jahre), Median (IQR)‡	3,5 (2,0–8,5)	2,9 (1,7–6,0)	0,020
Nachbeobachtungszeit < 2 Jahre	18 (26,5)	336 (31,6)	0,373
Nachbeobachtungszeit 2–5 Jahre	26 (38,2)	401 (37,8)	0,937
Nachbeobachtungszeit > 5 Jahre	24 (35,3)	324 (30,5)	0,407
Nachbeobachtungszeit (nach Abschluss der Behandlung) (Jahre), Median (IQR)§	3,4 (1,8–7,4)	2,6 (1,5–5,2)	0,041
Manifestation
Lunge und Lymphknoten	44 (64,7)	630 (59,3)	0,380
Lymphknoten	18 (26,5)	248 (23,4)	0,557
Augen	14 (20,6)	99 (9,3)	0,003
Haut	11 (16,2)	202 (19,0)	0,561
Nieren	8 (11,8)	54 (5,1)	0,019
Lunge	4 (5,9)	69 (6,5)	1,000
Leber	4 (5,9)	30 (2,8)	0,143
Milz	4 (5,9)	69 (6,5)	1,000
Herz	3 (4,4)	95 (8,9)	0,266
Gelenke	5 (7,4)	90 (8,5)	0,747
Knochen	2 (2,9)	13 (1,2)	0,227
Organbeteiligung (Anzahl)
1	15 (22,1)	235 (22,1)	0,989
≥ 2	53 (77,9)	827 (77,9)	0,989
≥ 3	29 (42,6)	311 (29,3)	0,020
Medikamentöse Behandlung wegen Sarkoidose	40 (58,8)	525 (49,4)	0,133
Medikamente gegen pulmonale Sarkoidose	25 (36,8)	308 (29,0)	0,173
Medikamente gegen extrapulmonale Sarkoidose	23 (33,8)	285 (26,8)	0,210
Medikamente gegen Sarkoidose
Orale Kortikosteroide	38 (55,9)	472 (44,4)	0,057
Inhalative Kortikosteroide	8 (11,8)	82 (7,7)	0,233
Methotrexat	5 (7,4)	52 (4,9)	0,383
Azathioprin	3 (4,4)	19 (1,8)	0,142
Infliximab	1 (1,5)	11 (1,0)	0,527
Sonstige	0	39 (3,7)	0,165
Einnahmedauer (Monate), Median (IQR)¶	20,8 (9,9–45,3)	17,1 (9,3–32,1)	0,478
Die Daten werden, sofern nicht anders angegeben, als Anzahl (%) oder Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. *Daten von 51 Patienten mit familiärer Sarkoidose und 688 Patienten mit sporadischer Sarkoidose. †Daten von 68 Patienten mit familiärer Sarkoidose und 1013 Patienten mit sporadischer Sarkoidose. ‡Daten von 68 Patienten mit familiärer Sarkoidose und 1061 Patienten mit sporadischer Sarkoidose. Umfasst Patienten, deren Behandlung in spezialisierter Versorgung fortgesetzt wird. §Daten von 55 Patienten mit familiärer Sarkoidose und 836 Patienten mit sporadischer Sarkoidose. Umfasst Patienten, deren Behandlung in der Sekundärversorgung abgeschlossen wurde. ¶Daten von 23 Patienten mit familiärer Sarkoidose und 237 Patienten mit sporadischer Sarkoidose. BMI, Body-Mass-Index; y, Jahre.

Die meisten Sarkoidose-Diagnosen wurden durch eine Biopsie bestätigt (64,7 % bei den familiären Fällen gegenüber 58,4 % bei den sporadischen Fällen). Bei den übrigen Patienten wurde die Diagnose vom behandelnden Arzt auf der Grundlage einer Kombination aus klinischem Erscheinungsbild, Laborergebnissen, bildgebenden Befunden und ergänzenden Untersuchungen gemäß der klinischen Standardpraxis gestellt. Die Nachbeobachtungszeit war in der familiären Gruppe bei allen Patienten (3,5 gegenüber 2,9 Jahren; p = 0,020) sowie bei denjenigen, deren Nachsorge in der Sekundärversorgung abgeschlossen war (3,4 gegenüber 2,6 Jahren; p = 0,041), signifikant länger (Tabelle 1). Ein geringerer Anteil der sporadischen Patienten wies im Vergleich zu den familiären Fällen eine Nachbeobachtungsdauer von > 5 Jahren auf (30,5 % gegenüber 35,3 %), obwohl dieser Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte (p = 0,407).

Organbeteiligung

Eine thorakale Beteiligung war in beiden Kohorten die häufigste Organmanifestation dar (Tabelle 1). Die häufigsten extrapulmonalen Manifestationen waren Haut- und Augenbeteiligung. Bei Patienten mit familiärer Sarkoidose wurden signifikant höhere Raten an Augenbeteiligung (20,6 % gegenüber 9,3 %; p = 0,003) und Nierenbeteiligung (11,8 % gegenüber 5,1 %; p = 0,019) festgestellt. Bei hepatischen, neurologischen oder anderen Befunden wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt, obwohl bei den familiären Fällen ein nicht signifikanter Trend zu einer erhöhten Leber- und neurologischen Beteiligung zu beobachten war (Tabelle 1).

Eine Multiorganerkrankung (≥ 3 Organe) trat in der familiären Gruppe häufiger auf (42,6 % gegenüber 29,3 %; p = 0,020). Der Anteil der Patienten mit isolierter Organerkrankung unterschied sich nicht signifikant (Tabelle 1).

Medikamenteneinnahme und Ansprechen auf die Behandlung

Der Einsatz von Medikamenten gegen Sarkoidose war in der familiären Gruppe tendenziell höher, obwohl der Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte (Tabelle 1). Insbesondere die Einnahme oraler Kortikosteroide war bei Patienten mit familiärer Sarkoidose tendenziell häufiger als bei sporadischen Fällen (55,9 % gegenüber 44,4 %; p = 0,057). Die Anwendung inhalativer Kortikosteroide bei Sarkoidose war in beiden Gruppen relativ selten (11,8 % gegenüber 7,7 %; p = 0,233), und es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der Anwendung von Azathioprin, Methotrexat oder Infliximab festgestellt (Tabelle 1). Patienten mit familiärer Sarkoidose erhielten im Vergleich zu Patienten mit sporadischer Erkrankung häufiger eine Behandlung sowohl für pulmonale (36,8 % gegenüber 29,0 %; p = 0,173) als auch für extrapulmonale Manifestationen (33,8 % gegenüber 26,8 %; p = 0,210), obwohl keine statistische Signifikanz erreicht wurde.

Die Ergebnisse der Lungenfunktionstests sowie die klinischen und radiologischen Befunde sind in Tabelle 2 und in der ergänzenden Online-Tabelle 2 dargestellt. Die FVC und FEV1-Werte blieben sowohl bei der familiären als auch bei der sporadischen Sarkoidose im Zeitverlauf weitgehend stabil, wobei keine signifikanten oder konsistenten Unterschiede in der Veränderung zwischen den Gruppen festzustellen waren. Im Gegensatz dazu zeigten die DLCO-Werte in beiden Gruppen im Zeitverlauf einen Rückgang (Tabelle 2, ergänzende Online-Tabelle 2). Der langfristige Rückgang des DLCO-Werts erreichte nur in der Untergruppe der Patienten mit sporadischer Sarkoidose statistische Signifikanz (Online-Ergänzung e-Tabelle 2).

Tabelle 2

Tabelle 2: Lungenfunktionstest bei Sarkoidose (PFT) sowie klinische und radiologische Verbesserung bei Patienten mit familiärer und sporadischer Sarkoidose

Variable	Familiäre	Sporadisch	P-Wert	N familiär	N sporadisch
FVC
Diagnose (%)	91,5 ± 15,6	90,8 ± 15,8	0,744	54	755
Letzte Nachuntersuchung (%)	93,0 ± 16,6	90,5 ± 16,3	0,335	45	648
Diagnose (L)	3,9 ± 1,1	3,9 ± 1,2	0,744	53	757
Letzte Nachuntersuchung (L)	3,9 ± 1,2	3,8 ± 1,2	0,534	45	651
Δ FVC (L)	0,08 ± 0,4	-0,02 ± 0,4	0,107	39	547
FEV1
Diagnose (%)	91,9 ± 14,5	89,0 ± 17,2	0,159	54	760
Letzte Nachuntersuchung (%)	93,2 ± 15,2	88,9 ± 17,6	0,109	46	653
Diagnose (L)	3,2 ± 1,0	3,1 ± 1,0	0,744	54	760
Letzte Nachuntersuchung (L)	3,1 ± 1,0	3,0 ± 1,0	0,345	45	653
Δ FEV1 (L)	-0,06 ± 0,4	-0,04 ± 0,4	0,769	40	550
FEV1/FVC
Diagnose	80,5 ± 6,7	78,3 ± 7,8	0,142	52	726
Letzte Nachuntersuchung	78,8 ± 7,1	76,8 ± 9,0	0,069	56	786
DLCO
Diagnose (%)	90,5 ± 16,8	86,9 ± 16,4	0,358	46	690
Letzte Nachuntersuchung (%)	85,3 ± 14,5	84,5 ± 17,2	0,877	36	579
Δ DLCO (%)	-4,1 ± 12,8	-1,5 ± 11,4	0,230	29	453
Zeitraum zwischen den Lungenfunktionstests (Jahre)	2,9 (1,7–6,6)	2,4 (1,6–4,0)	0,105	40	560
Klinische Besserung
Nachuntersuchung	24 (39,3)	386 (43,5)	0,529	61	888
Letzte Nachuntersuchung	33 (63,5)	476 (61,3)	0,761	52	776
Radiologische Besserung
Nachuntersuchung	17 (31,5)	359 (46,0)	0,038	54	780
Letzte Nachuntersuchung	26 (56,5)	456 (65,2)	0,231	46	699
Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichungen (SD) und Median (IQR) dargestellt. DLCO, korrigierte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid; FEV1, forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde; FVC, forcierte Vitalkapazität; PFT, Lungenfunktionstest.

Das klinische und radiologische Ansprechen auf die Behandlung vom 6–12-monatigen Nachuntersuchungstermin bis zum letzten Nachuntersuchungstermin sowohl in der familiären als auch in der sporadischen Gruppe sind in Tabelle 2 dargestellt. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede im klinischen Behandlungsansprechen zwischen den Gruppen beobachtet. Allerdings schien eine radiologische Besserung in der familiären Gruppe bei der Nachuntersuchung nach 6–12 Monaten seltener vorzukommen (31,5 % gegenüber 46,0 %; p = 0,038), obwohl dieser Unterschied beim abschließenden Nachsorgetermin in der Sekundärversorgung nicht mehr erkennbar war (56,5 % gegenüber 65,2 %; p = 0,231) (Tabelle 2).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Unter den Patienten mit familiärer Sarkoidose (n = 68) waren 40 Frauen (58,8 %) und 28 Männer (41,2 %) (Tabelle 3).

Tabelle 3

Tabelle 3: Klinische Merkmale von Patienten mit familiärer Sarkoidose nach Geschlecht

Merkmale	Männer N=28	Frauen N=40	p-Wert
Alter (Jahre) bei der Diagnose	45,4 ± 13,5	51,1 ± 13,9	0,099
BMI bei der Diagnose, Median (IQR)*	27,8 (24,7–32,4)	26,6 (23,2–29,0)	0,310
Rauchen
Nichtraucher	17 (60,7)	30 (75,0)	0,210
Rauchergeschichte	5 (17,9)	7 (17,5)	0,970
Aktives Rauchen	6 (21,4)	3 (7,5)	0,146
Nachbeobachtungszeit (Jahre), Median (IQR)	3,5 (2,1–8,3)	3,7 (1,9–8,7)	0,862
Nachbeobachtungszeit < 2 Jahre	7 (25,0)	11 (27,5)	0,818
Nachbeobachtungszeit 2–5 Jahre	12 (42,9)	14 (35,0)	0,512
Nachbeobachtungszeit > 5 Jahre	9 (32,1)	15 (37,5)	0,649
Nachbeobachtungszeit (Behandlung abgeschlossen) (Jahre), Median (IQR)†	3,5 (2,0–8,2)	3,1 (1,7–7,3)	0,657
Manifestation
Lunge	0 (0,0)	4 (10,0)	0,137
Lymphknoten	6 (21,4)	12 (30,0)	0,430
Lunge und Lymphknoten	22 (78,6)	22 (55,0)	0,045
Extrapulmonale Manifestationen	12 (42,9)	24 (60,0)	0,163
Organbeteiligung (Anzahl)
1	4 (14,3)	11 (27,5)	0,196
≥ 2	24 (85,7)	29 (72,5)	0,196
≥ 3	11 (39,3)	18 (45,0)	0,639
Medikamentöse Behandlung wegen Sarkoidose	15 (53,6)	25 (62,5)	0,462
Medikamente gegen pulmonale Sarkoidose	10 (35,7)	15 (37,5)	0,881
Medikamente gegen extrapulmonale Sarkoidose	5 (17,9)	18 (78,3)	0,020
Medikamente gegen Sarkoidose
Inhalative Kortikosteroide	4 (14,3)	4 (10,0)	0,708
Orale Kortikosteroide	13 (46,4)	25 (62,5)	0,221
Methotrexat	0 (0,0)	5 (12,5)	0,073
Azathioprin	1 (3,6)	2 (5,0)	1,000
Infliximab	0 (0,0)	1 (2,5)	1,000
Klinische Besserung
Nachuntersuchung‡	14 (58,3)	10 (27,0)	0,040
Letzte Nachuntersuchung§	15 (71,4)	18 (58,1)	0,326
Radiologische Besserung
Nachuntersuchung¶	9 (37,5)	8 (26,7)	0,304
Letzte Nachuntersuchung**	14 (66,7)	12 (48,0)	0,203
Die Daten werden, sofern nicht anders angegeben, als Anzahl (%) oder Mittelwert ± SD dargestellt. *Daten von 21 Männern und 30 Frauen. †Daten von 23 Männern und 32 Frauen. ‡Daten von 24 Männern und 37 Frauen. §Daten von 21 Männern und 31 Frauen. ¶Daten von 24 Männern und 30 Frauen. **Daten von 21 Männern und 25 Frauen. BMI, Body-Mass-Index; y, Jahre.

Bei Männern trat häufiger eine kombinierte Beteiligung der Lunge und der intrathorakalen Lymphknoten auf (p = 0,045). Bei Frauen war die extrapulmonale Beteiligung vielfältiger, einschließlich neurologischer (12,5 % gegenüber 0,0 %; p = 0,073), hepatischer (10,0 % gegenüber 0,0 %; p = 0,137), artikulärer (10,0 % gegenüber 3,6 %; p = 0,642) sowie Knochenbefall (5,0 % gegenüber 0,0 %; p = 0,508), wobei jedoch keine statistische Signifikanz erreicht wurde (Online-Ergänzung, e-Tabelle 3). Das Ausmaß des Multiorganbefalls (mindestens drei Organe) war bei Frauen geringfügig höher (45,0 % gegenüber 39,3 %; p = 0,639).

Frauen zeigten nach 6–12 Monaten ein schlechteres kurzfristiges klinisches Ansprechen (27,0 % Verbesserung gegenüber 58,3 % bei Männern; p = 0,040) und wurden häufiger wegen extrapulmonaler Manifestationen behandelt (78,3 % gegenüber 17,9 %; p = 0,020) und wiesen eine Tendenz auf, häufiger Zweitlinientherapien (Methotrexat oder andere Medikamente) zu benötigen (Tabelle 3). Der Anteil der Patienten, die Medikamente wegen einer pulmonalen Beteiligung erhielten, unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (37,5 % gegenüber 35,7 %; p = 0,881) (Tabelle 3).

Frauen mit familiärer Prädisposition schienen im Vergleich zu Frauen mit sporadischer Erkrankung einen stärker systemischen Krankheitsphänotyp aufzuweisen (Online-Ergänzung, e-Tabelle 4); die Beteiligung von drei oder mehr Organen schien bei Frauen mit familiärer Prädisposition häufiger vorzukommen, obwohl der Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte (45,0 % gegenüber 32,2 %; p = 0,097). Nierenmanifestationen traten bei Frauen mit familiärer Erkrankungsform signifikant häufiger auf (12,5 % gegenüber 3,8 %; p = 0,024). Zudem war die Einnahme oraler Kortikosteroide bei Frauen mit familiärer Erkrankungsform häufiger als bei Frauen mit sporadischer Erkrankungsform (62,5 % gegenüber 45,2 %; p = 0,034). Auch die Nachbeobachtungsdauer war bei Frauen mit familiärer Sarkoidose tendenziell länger (Median 3,7 gegenüber 3,0 Jahren; p = 0,074).

Bei den Männern waren die klinischen Merkmale zwischen den Untergruppen mit familiärer und sporadischer Sarkoidose weitgehend vergleichbar (Online-Ergänzung, e-Tabelle 5). Allerdings trat eine Augenbeteiligung bei Männern mit familiärer Sarkoidose signifikant häufiger auf als bei Männern mit sporadischer Sarkoidose (21,4 % gegenüber 7,5 %, p = 0,009). Zudem zeigte die Nachbeobachtungsdauer, ähnlich wie bei den Frauen, bei Männern mit familiärer Sarkoidose eine Tendenz zu einer längeren Dauer im Vergleich zu Männern mit sporadischer Sarkoidose (Median 3,5 gegenüber 2,8 Jahren, p = 0,139).

Diskussion

Diese retrospektive Kohortenstudie gehört zu den ersten, die die klinischen Merkmale, Behandlungsmuster und Ergebnisse von Patienten mit familiärer Sarkoidose umfassend untersucht. Die familiäre Sarkoidose trat häufiger bei Frauen (58,8 %) auf und war vorwiegend bei Verwandten ersten Grades (80,9 %) zu beobachten. Im Vergleich zur sporadischen Gruppe wiesen Patienten mit familiärer Sarkoidose signifikant höhere Raten an Augen- und Nierenbeteiligung auf und zeigten häufiger eine Multiorganerkrankung. Die Dauer der Behandlung auf der Ebene der Sekundärversorgung war länger, und die Einnahme oraler Kortikosteroide war in der familiären Gruppe tendenziell höher. Die Ergebnisse der Lungenfunktionsuntersuchungen waren bei familiären und sporadischen Fällen vergleichbar. In den geschlechtsspezifischen Analysen wiesen Frauen mit familiärer Sarkoidose tendenziell vielfältigere extrapulmonale Befunde auf als Männer, während Männer häufiger an einer Erkrankung der Lungen und intrathorakalen Lymphknoten litten als Frauen.

Die familiäre Sarkoidose machte 6,0 % der bestätigten Fälle in dieser Kohorte aus, was mit früheren Berichten aus westlichen Populationen (4 %–10 %) übereinstimmt [4–6]. Sarkoidose trat häufiger bei Frauen auf, was die zuvor beobachteten geschlechtsspezifischen Verteilungen widerspiegelt [10,14,15]. Verwandte ersten Grades machten 80,9 % der familiären Fälle aus, was die in früheren Studien berichtete starke familiäre Häufung untermauert [6,14]. Mutter-Kind-Beziehungen waren die häufigsten familiären Paarungen, was mit früheren Befunden übereinstimmt [4,6]. Im Gegensatz zu einigen Berichten, die auf eine Dominanz gleichgeschlechtlicher oder weiblich-weiblicher Paare hindeuten, [6,14], konnten wir ein solches Muster nicht beobachten.

Das Alter bei der Diagnose entsprach sowohl in der sporadischen als auch in der familiären Gruppe den bekannten Trends, mit einem Inzidenzhöhepunkt im vierten und fünften Lebensjahrzehnt [14,15]. In unserer Kohorte wurden Männer früher diagnostiziert als Frauen, wobei dieser Trend in der familiären Gruppe ausgeprägter war. Diese Beobachtung steht im Einklang mit Daten, die auf eine männliche Dominanz bei früh auftretenden Erkrankungen hinweisen [15,16], könnte aber auch regionale Unterschiede widerspiegeln, da einige Studien von einem früheren Ausbruch bei Frauen berichten [14]. Unterschiede im Alter bei der Diagnose zwischen der familiären und der sporadischen Gruppe waren statistisch nicht signifikant, was wahrscheinlich auf Einschränkungen hinsichtlich der Stichprobengröße zurückzuführen ist.

Patienten mit familiärer Sarkoidose wiesen komplexere systemische Erkrankungen auf als diejenigen mit der sporadischen Form. Augen- und Nierenbeteiligung traten bei familiären Fällen signifikant häufiger auf, während Leber- und neurologische Beteiligung zwar tendenziell häufiger auftraten, jedoch keine statistische Signifikanz erreichten – was möglicherweise auf eine begrenzte Aussagekraft hindeutet. Bei Frauen mit familiärer Sarkoidose traten im Vergleich zu sporadischen Fällen häufiger Nierenbeteiligung auf, während bei Männern mit familiärer Sarkoidose häufiger Augenbeteiligung auftrat. Alle Fälle von Leber- und neurologischen Beteiligung in der familiären Gruppe traten bei Frauen auf. Frühere Studien lieferten widersprüchliche Ergebnisse: Einige berichteten über eine stärkere Augen- und Lungenbeteiligung bei sporadischen Fällen [7], während andere Augen- und Lebererkrankungen in familiären Kohorten beobachteten [9]. Während renale und neurologische Beteiligung nicht spezifisch mit familiärer Sarkoidose in Verbindung gebracht wurden, wurde über neurologische Erkrankungen bei Frauen häufiger berichtet [15]. Bemerkenswerterweise haben Patienten mit familiärer Sarkoidose möglicherweise ein stärkeres Bewusstsein für Krankheitsmanifestationen, was potenziell zu einer früheren Meldung von Symptomen und einer erhöhten Erkennung extrapulmonaler Beteiligung führen kann. Diese Diskrepanzen unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Studien, die populationsspezifische Krankheitsphänotypen und zugrunde liegende genetische Faktoren untersuchen.

In Finnland ist die Inzidenz der Multiorgan-Sarkoidose in den letzten Jahrzehnten gestiegen, während die Inzidenz der isolierten Lungenerkrankung zurückgegangen ist [11]. Eine Studie von Pöyhönen et al. berichtete von einem starken Anstieg der klinisch manifestierten Herzsarkoidose von 5 Fällen im Zeitraum 1990– 1994 auf 268 Fälle im Zeitraum 2015–2019, was auf sich weiterentwickelnde Diagnosepraktiken und eine mögliche regionale Häufung hindeutet [17]. Unsere Ergebnisse bestätigen diesen Trend, wobei bei familiären Fällen signifikant höhere Raten einer Multiorganbeteiligung (≥ 3 Organe) beobachtet wurden.

Trotz ausgedehnterer systemischer Manifestationen hatten Patienten mit familiärer Sarkoidose keinen höheren Bedarf an Medikamenten zur Behandlung der pulmonalen Sarkoidose, und die Lungenfunktionsverläufe waren im Zeitverlauf mit denen von Patienten mit sporadischer Erkrankung vergleichbar. Dies steht im Einklang mit früheren Studien, die keine wesentlichen Unterschiede in der Lungenfunktion zwischen familiärer und sporadischer Sarkoidose nachweisen konnten [7]. Die Behandlungsmuster spiegelten die bei der familiären Sarkoidose beobachtete ausgedehntere systemische Beteiligung wider. Der Einsatz von Immunsuppressiva wie oralen Kortikosteroiden oder Zweitlinientherapien wurde tendenziell häufiger eingesetzt, was auf einen größeren Bedarf an einer therapeutischen Eskalation bei Patienten mit Multiorganerkrankung hindeutet [18]. In unserer Kohorte erfolgte die systemische Behandlung nach einem stufenweisen Ansatz, der der internationalen Praxis und den aktuellen Leitlinien entspricht, wobei Glukokortikoide als Erstlinientherapie und konventionelle Immunsuppressiva bei Bedarf als steroidsparende Behandlung eingesetzt. In Übereinstimmung mit Berichten aus Spanien und dem Vereinigten Königreich waren Kortikosteroide sowohl bei der familiären als auch bei der sporadischen Sarkoidose die häufigste Behandlung [14,19]. Der Einsatz von Zweitlinienmedikamenten und biologischen Therapien war in unserer Kohorte jedoch geringer als in der spanischen Studie, was auf Unterschiede in der klinischen Praxis, im Krankheitsphänotyp oder im Zugang zur Gesundheitsversorgung hindeuten könnte.

Geschlechtsspezifische Analysen deuteten auf gewisse Unterschiede in den klinischen Mustern bei der familiären Sarkoidose hin; diese Unterschiede ähnelten jedoch weitgehend denen, die bei der sporadischen Sarkoidose beobachtet wurden. Männer traten häufiger in jüngerem Alter mit einer vorwiegend pulmonalen Erkrankung auf, während Frauen ein breiteres Spektrum an extrapulmonalen Befunden aufwiesen, einschließlich neurologischer und hepatischer Manifestationen, und schlechtere kurzfristige klinische Ergebnisse zeigten. Aufgrund der geringen Stichprobengröße in unserer Kohorte stellen diese Beobachtungen eher Tendenzen als statistisch belastbare Unterschiede dar. Sie stehen jedoch im Einklang mit früheren Berichten, die eine häufigere extrapulmonale Beteiligung bei Frauen und ein früheres Auftreten pulmonaler Symptome bei Männern beschreiben [10,16,20]. Geschlechtsspezifische Vergleiche zwischen familiärer und sporadischer Sarkoidose deuteten ferner auf ein stärker systemisches Krankheitsbild bei Frauen mit familiärer Erkrankung hin, während die klinischen Merkmale bei Männern bei familiären und sporadischen Formen weitgehend ähnlich erschienen. Bei beiden Geschlechtern wiesen Patienten mit familiärer Sarkoidose tendenziell längere Nachbeobachtungszeiten auf als ihre sporadisch erkrankten Gegenstücke, was trotz fehlender klarer Unterschiede bei den systemischen Manifestationen auf einen komplexeren Krankheitsverlauf auch bei Männern mit familiärer Erkrankung hindeuten könnte.

Zur Klärung dieser Zusammenhänge sind weitere Studien mit größeren Kohorten erforderlich. Darüber hinaus würde ein prospektives Studiendesign eine detailliertere Beurteilung akuter Phänotypen, wie beispielsweise des Löfgren-Syndroms, sowie Vergleiche innerhalb der Familie zwischen betroffenen Verwandten ermöglichen.

Zu den Stärken dieser Studie zählen die lange Nachbeobachtungsdauer, die umfassende Auswertung elektronischer Patientenakten und die detaillierte Dokumentation familiärer Beziehungen. Die Studie weist jedoch auch Einschränkungen auf, darunter ihr retrospektives Design, die Beschränkung auf zwei Krankenhäuser, eine mögliche Untererfassung oder Fehlklassifizierung der Familienanamnese sowie die moderate Größe der familiären Untergruppe, was die statistische Aussagekraft insbesondere bei seltenen Organmanifestationen, Veränderungen der Lungenfunktionstests und geschlechtsspezifischen Analysen verringert haben könnte.

Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns und der Einschränkungen durch die Forschungsgenehmigung waren Analysen phänotypischer Ähnlichkeiten bei betroffenen Verwandten in der vorliegenden Studie nicht durchführbar und sollten in zukünftigen prospektiven familienbasierten Studien untersucht werden. Insgesamt ist die familiäre Sarkoidose in der Region Oulu mit einem ausgeprägten klinischen Phänotyp verbunden, der durch eine erhöhte Augen- und Nierenbeteiligung sowie eine stärkere Multiorganbelastung gekennzeichnet ist, was sich wiederum in längeren Nachbeobachtungszeiten und einer Tendenz zu einem höheren Medikamenteneinsatz widerspiegelt.

Diese Befunde legen nahe, dass die familiäre Sarkoidose einen klinisch erkennbaren Subtyp innerhalb des Krankheitsspektrums darstellen könnte, was die Bedeutung einer systematischen Dokumentation der Familienanamnese unterstreicht und weitere genetische und translationale Forschung zur Krankheitsanfälligkeit und zum klinischen Verlauf unterstützt.

Mitwirkende: SK: Konzeption, formale Analyse, Untersuchung, Verfassen des Artikels - Erstentwurf, Visualisierung, Einwerbung von Fördermitteln. AP: Untersuchung. JHuo: Untersuchung, Konzeption. IW: Untersuchung. JHul: Untersuchung. TH: Konzeption, Verfassen – Überprüfung und Überarbeitung. HV: Formale Analyse, Verfassen - Überprüfung und Bearbeitung. HJ: Konzeption, Verfassen – Überprüfung und Bearbeitung. JL: Konzeption, formale Analyse, Methodik, Ressourcen, Verfassen – Überprüfung und Bearbeitung, Betreuung, Projektverwaltung, Einwerbung von Fördermitteln. RK: Konzeption, Methodik, Ressourcen, Verfassen – Überprüfung und Bearbeitung, Betreuung, Projektverwaltung, Einwerbung von Fördermitteln. JL ist der Garant dieser Arbeit.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde von der Stiftung der Finnischen Anti-Tuberkulose-Vereinigung und der Forschungsstiftung für Lungenerkrankungen unterstützt. JL hat für die Studiengruppe Fördermittel von der Stiftung der Finnischen Anti-Tuberkulose-Vereinigung, der Forschungsstiftung für Lungenerkrankungen, der Tampere-Tuberkulose-Stiftung und der Northern Finland Health Care Support (Terttu-Stiftung). RK hat für die Studiengruppe Fördermittel aus einem staatlichen Zuschuss des Universitätsklinikums Oulu erhalten.

Interessenkonflikte: JHuo hat außerhalb des Rahmens der eingereichten Arbeit Kongresshonorare und Reisekosten von Chiesi erhalten. TH hat Vortragshonorare von AstraZeneca, GlaxoSmithKline und Chiesi sowie Reisekosten von AstraZeneca außerhalb des Rahmens der eingereichten Arbeit erhalten. HJ hat außerhalb des Rahmens der eingereichten Arbeit Kongresshonorare und Reisekosten von Chiesi, Mediq, Olympus und Sanofi sowie Vortragshonorare von AstraZeneca erhalten. JL hat außerhalb des Rahmens der eingereichten Arbeit Reise- und Unterbringungskosten von Sanofi und GlaxoSmithKline erhalten. RK hat außerhalb des Rahmens der eingereichten Arbeit Vortragshonorare, Beirats- und Beratungshonorare von Boehringer-Ingelheim, ein Beiratshonorar von MSD sowie Reisekosten und eine Anmeldegebühr für einen Kongress von Orion Pharma erhalten. SK, AP, IW, JHul und HV haben nichts zu erklären.

Einbeziehung von Patienten und der Öffentlichkeit: Patienten und/oder die Öffentlichkeit wurden weder in die Konzeption noch in die Durchführung, noch in die Berichterstattung noch in die Verbreitungspläne dieser Studie einbezogen.

Einwilligung der Patienten zur Veröffentlichung: Nicht zutreffend.

Ethische Genehmigung: Diese retrospektive Studie ist Teil des Sarkoidose-Forschungsprojekts (Protokollnummer 38/2024). Eine Forschungsgenehmigung (10. Februar 2024) und eine Genehmigung zur Nutzung von Gesundheitsdaten (19. März 2024) wurden von der Forschungsabteilung der Gesundheits- und Sozialdienste des Landkreises Nord-Ostbottnien erteilt. Es fanden weder Kontakte zu den Probanden noch Interventionen statt. Gemäß finnischem Recht (Gesetz über medizinische Forschung 488/1999) war eine Genehmigung durch die Ethikkommission nicht erforderlich; dies wurde vom Vorsitzenden der örtlichen Ethikkommission bestätigt. Die Studie entsprach der EU-Datenschutz-Grundverordnung (EU 2016/679) und den nationalen Datenschutzgesetzen.

Herkunft und Begutachtung: Nicht im Auftrag erstellt; extern begutachtet.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Die Daten sind auf begründete Anfrage erhältlich. Aufgrund ethischer und rechtlicher Beschränkungen im Zusammenhang mit der Vertraulichkeit von Patientendaten sind die dieser Studie zugrunde liegenden Daten nicht öffentlich zugänglich. Weiteres Studienmaterial ist auf begründete Anfrage beim korrespondierenden Autor erhältlich.

Ergänzendes Material: Dieser Inhalt wurde von den Autor(en) bereitgestellt. Er wurde nicht von der BMJ Publishing Group Limited (BMJ) geprüft und wurde möglicherweise keinem Peer-Review unterzogen. Alle darin geäußerten Meinungen oder Empfehlungen sind ausschließlich die der Autor(en) und werden von BMJ nicht unterstützt. BMJ lehnt jegliche Haftung und Verantwortung ab, die sich aus dem Vertrauen auf den Inhalt ergibt. Soweit der Inhalt übersetztes Material enthält, übernimmt BMJ keine Gewähr für die Richtigkeit und Zuverlässigkeit der Übersetzungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf lokale Vorschriften, klinische Leitlinien, Terminologie, Arzneimittelnamen und Dosierungen) und ist nicht verantwortlich für Fehler und/oder Auslassungen, die sich aus der Übersetzung und Anpassung oder aus anderen Gründen ergeben.

ORCID-IDs: Sini Koivu: 0009-0003-9607-7941, Jari Huovinen: 0009-0000-7863-3447

Autorenangaben und Veröffentlichung

Affiliationen:
1 Forschungsabteilung für Biomedizin und Innere Medizin, Universität Oulu
2 Zentrum für Innere Medizin und Pneumologie und MRC Oulu, Universitätsklinikum Oulu
3 Northern Finland Birth Cohorts und Arctic Biobank.

Korrespondenz: Dr. Johanna Leppänen.

Hinweise zur Webversion

Diese deutschsprachige Webversion basiert auf der englischen Open-Access-Originalpublikation. Layout und Navigation wurden für die Darstellung im Web angepasst; Inhalt und Tabellen entsprechen der Originalarbeit. Abbildung 1 wurde für die deutschsprachige Darstellung neu gezeichnet.

Die Übersetzung wurde mit Unterstützung von DeepL erstellt.
Die deutsche Fassung wurde anhand der Originalpublikation sorgfältig überprüft und sprachlich überarbeitet.
Übersetzung und Redaktion: Johann Hochreiter
Technische Aufbereitung der Webversion mit Unterstützung durch OpenAI ChatGPT
Maßgeblich bleibt die englischsprachige Originalpublikation.

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