Ein Rahmenkonzept zum Ausschluss alternativer Diagnosen bei Sarkoidose

2. Einleitung

Die aktuelle leitlinienbasierte Diagnostik der Sarkoidose setzt die Erfüllung von drei Kriterien voraus: (1) ein mit Sarkoidose vereinbares klinisches Erscheinungsbild und/oder bildgebende Befunde, (2) den histologischen Nachweis einer granulomatösen Entzündung mittels Biopsie (sofern möglich) sowie (3) den Ausschluss alternativer Ursachen [1]. In der klinischen Praxis wird die Erfüllung dieser Kriterien durch die vielfältigen Erscheinungsformen der Erkrankung und das breite Spektrum der Differentialdiagnosen erschwert. Diese Eigenschaften haben dazu geführt, dass die Sarkoidose als „der große Nachahmer“ bezeichnet wird.

Der Ausschluss alternativer Diagnosen kann eine besondere Herausforderung darstellen und erfordert, dass der behandelnde Arzt den Nutzen aufwändiger und kostenintensiver Untersuchungen gegen das potenzielle Risiko einer Fehldiagnose abwägt. Um diese Balance zu finden, sind sowohl eine Einschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit einer Sarkoidose auf Grundlage des klinischen Erscheinungsbildes als auch fundierte Kenntnisse möglicher alternativer Diagnosen erforderlich.

In dieser Übersichtsarbeit stellen wir ein Rahmenkonzept für den Ausschluss alternativer Diagnosen bei Sarkoidose vor. Ziel ist es, die Diagnosesicherheit zu erhöhen und gleichzeitig unnötige diagnostische Untersuchungen zu vermeiden.

3. Allgemeiner Diagnoseablauf

Beim Ausschluss alternativer Ursachen einer Sarkoidose gehen wir von der Vortestwahrscheinlichkeit der Erkrankung aus. Anamnese, körperliche Untersuchung und bildgebende Verfahren spielen bei dieser Einschätzung eine wesentliche Rolle. Die vielfältigen Erscheinungsformen der Sarkoidose erschweren jedoch eine „standardisierte“ Beurteilung (Abb. 1).

Der Sarcoidosis Diagnostic Score [2] schlug einen reproduzierbaren Score zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Sarkoidose vor. Dieser basiert auf den verfügbaren Biopsieergebnissen und der Beurteilung der Organbeteiligung mithilfe des WASOG Organ Assessment Instrument [3]. Obwohl dieser Score bisher keine breite Anwendung gefunden hat, zeigte er die höchste Sensitivität und Spezifität für die Diagnose einer Sarkoidose bei Patienten mit positivem Biopsiebefund, typischen klinischen Manifestationen und einer Beteiligung von mehr als einem Organ.

In dieser Übersichtsarbeit schlagen wir vor, die Anzahl der betroffenen Organe als ersten Stratifizierungsschritt zur Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit einer Sarkoidose heranzuziehen. Patienten mit typischen Sarkoidosemanifestationen in zwei oder mehr Organen weisen die höchste Vortestwahrscheinlichkeit für eine Sarkoidose auf [4].

Auch Patienten mit einer Beteiligung nur eines Organs können aufgrund eines typischen klinischen Erscheinungsbildes eine hohe Vortestwahrscheinlichkeit für eine Sarkoidose aufweisen. In dieser Situation führen wir jedoch häufig weitergehende Untersuchungen durch, um alternative Ursachen auszuschließen, insbesondere wenn die Gewinnung einer diagnostisch verwertbaren Gewebeprobe schwierig ist (beispielsweise bei einer isolierten Herzsarkoidose).

Schließlich kann bereits das Vorliegen bestimmter Erkrankungen oder Expositionen den Verdacht auf alternative Diagnosen begründen, die eine Sarkoidose vortäuschen können (z. B. Morbus Crohn, Malignome oder Infektionen).

4. Biomarker

Derzeit gibt es keine Biomarker mit ausreichender Sensitivität und Spezifität, die eine sichere Diagnose einer Sarkoidose ermöglichen. Es gibt jedoch zahlreiche Biomarker, die im Diagnoseablauf hilfreich sein können (Tabelle 1). Obwohl in der Literatur viele Biomarker beschrieben wurden, werden in der klinischen Praxis am häufigsten drei verwendet: Serum-ACE (Angiotensin-konvertierendes Enzym), Serum-sIL-2R (löslicher Interleukin-2-Rezeptor) sowie BAL-Befunde. Kürzlich erreichte ein neuartiger Ansatz unter Verwendung von Serumantikörpern gegen Cofilin µ und Chain A eine diagnostische Genauigkeit von 92 %. Diese Ergebnisse müssen jedoch in weiteren Populationen validiert werden, bevor sie in der klinischen Praxis angewendet werden können [5].

Serum-ACE: Serum-ACE ist der am häufigsten verwendete Serum-Biomarker, weist jedoch nur eine begrenzte Sensitivität (22–86 %) und Spezifität (54–95 %) auf. Erhöhte Serum-ACE-Werte können bei einer Vielzahl granulomatöser Erkrankungen auftreten [6]. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Serum-ACE aussagekräftige prognostische Informationen liefert [7].

Serum-sIL-2R: Erhöhte Serumkonzentrationen von sIL-2R sind ein Marker der T-Zell-Aktivierung. Ähnlich wie Serum-ACE kann auch Serum-sIL-2R bei einer Vielzahl von Erkrankungen erhöht sein, darunter granulomatöse Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und lymphoproliferative Erkrankungen. Dies erklärt die große Spannweite der in den veröffentlichten Studien berichteten Sensitivität (63–83 %) und Spezifität (57–100 %). Bemerkenswert ist, dass ein höherer Grenzwert (> 4000) in einer Kohorte von Patienten mit Augensarkoidose die Spezifität von 26 % auf 64 % erhöhte [7]. Mehrere Studien verwendeten Serum-sIL-2R außerdem zur Überwachung des Therapieansprechens sowie zur Vorhersage eines Rückfalls nach Absetzen der Therapie [6].

BAL-Befunde: Bei der bronchoalveolären Lavage stützt ein CD4/CD8-Verhältnis > 3,5 (Sensitivität 54–80 %, Spezifität 59–80 %) in Verbindung mit einer Lymphozytose > 15 % (Sensitivität 68–95 %) die Diagnose einer Sarkoidose. Dieser Befund kann jedoch auch bei anderen granulomatösen Erkrankungen auftreten [6].

Abkürzungen: ACE = Angiotensin-konvertierendes Enzym; CVID = variables Immundefektsyndrom.

5. Lungensarkoidose

5.1 Epidemiologie

Eine Lungenbeteiligung ist die häufigste Manifestation der Sarkoidose und tritt bei 95 % der Patienten in der ACCESS-Kohorte aus den Vereinigten Staaten [25], bei 76 % in der GenPhenReSa-Kohorte in Europa [26], bei 92 % in einer französischen Kohorte (90 % mit intrathorakalen Lymphknoten, 64 % mit parenchymaler Erkrankung) [27] sowie bei 87 % in einer japanischen Kohorte [28,29] auf. Symptome wie Husten und Atemnot treten nur bei einer Minderheit der Patienten (20–40 %) auf [25,30,31]. Fibrose kann sich bei bis zu 20 % der Patienten entwickeln und geht, wenn sie auftritt, häufig mit Atemnot und einer erhöhten Mortalität einher [32].

5.2 Klinisches Bild und bildgebende Diagnostik

Die pulmonale Sarkoidose wird klassischerweise anhand der Scadding-Stadien beschrieben, die auf Röntgenaufnahmen des Thorax beruhen [33]. Diese Einteilung ist zwar mit der Prognose assoziiert, weist jedoch eine erhebliche Beobachtervariabilität auf [34]. Die CT-Befunde sind vielfältig, und derzeit wird daran gearbeitet, reproduzierbare Phänotypen zu identifizieren (Abb. 2) [35].

Der häufigste Befund bei pulmonaler Sarkoidose ist eine mediastinale und/oder hiläre Lymphadenopathie (70–90 %) [26,30,31]. Knoten sind häufig und typischerweise perilymphatisch verteilt; meist handelt es sich um 2–5 mm große Knoten mit Betonung der Oberlappen [36]. Fibrose kann sich bei bis zu 20 % der Patienten entwickeln [37,38] und zeigt charakteristischerweise eine symmetrische bronchovaskuläre Beteiligung beider Oberlappen mit begleitender Bronchialverziehung [38]. Atypische Befunde wie isolierte Lungenknoten (noduläre Sarkoidose) [39] oder Zysten und Bullae [40] können ebenfalls beobachtet werden.

Die Spirometrie ist bei etwa 70 % der Patienten normal [25,26,30], zeigt jedoch häufig eine Restriktion (15–35 %) [25,41], eine Obstruktion (10–15 %) [25,41,42] oder eine isolierte Verminderung der Diffusionskapazität (8–20 %) [41,42].

5.3 Biopsie und Pathologie

Ähnlich wie beim Lungenkarzinom [43] hat die Bronchoskopie die Mediastinoskopie bei der Diagnose der Sarkoidose weitgehend abgelöst. Die Bronchoskopie umfasst in der Regel eine endobronchiale ultraschallgesteuerte (EBUS) transbronchiale Nadelaspiration (TBNA) ± transbronchiale Lungenbiopsien (TBBx) + bronchoalveoläre Lavage (BAL). In einer randomisierten kontrollierten Studie zeigte die EBUS-gesteuerte TBNA eine höhere diagnostische Ausbeute als die Standard-TBNA (83 % gegenüber 54 %) [44]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2014 ergab eine gepoolte diagnostische Genauigkeit von 79 % für die EBUS-TBNA, wobei bei 553 Patienten nur 5 geringfügige Komplikationen berichtet wurden [45]. Eine Einzentrumsstudie mit 15 Patienten identifizierte mittels EBUS-TBNA pulmonale Granulome bei 56 % der Patienten mit normalem Thorax-CT, bei denen jedoch der Verdacht auf eine extrapulmonale Sarkoidose bestand [46]. Eine chirurgische Lungenbiopsie kann bei unklaren Fällen mit Verdacht auf Sarkoidose indiziert sein.

5.4 Differentialdiagnose

Infektiös

Bei pulmonalen Granulomen besteht ein breites Spektrum infektiöser Differentialdiagnosen. Infektiöse granulomatöse Lungenerkrankungen sind klassischerweise nekrotisierend, wobei infektiöse Erreger mittels H&E-, GMS- oder säurefester Färbung und/oder Kultur nachgewiesen werden können. Granulome durch nichttuberkulöse Mykobakterien können nichtnekrotisierend sein. Färbungen weisen bei mykobakteriellen Infektionen eine geringere Sensitivität auf; diese lassen sich zuverlässiger mittels Kultur nachweisen [50]. Tabelle 2 führt einige Risikofaktoren für mehrere relevante infektiöse Erreger auf.

• Tuberkulose: Bis zu 2 Milliarden Menschen haben sich mit Tuberkulose (TB) infiziert, wobei im Jahr 2022 etwa 7,5 Millionen eine aktive Erkrankung entwickelten. Die Krankheit ist in Südostasien und Afrika südlich der Sahara am weitesten verbreitet, kommt jedoch weltweit vor [55]. Es liegen Testalgorithmen für aktive und latente TB vor [56]. Bei Patienten mit Verdacht auf Sarkoidose kann TB durch histologische Untersuchung und Kultur ausgeschlossen werden [50]. Eine latente Tuberkulose muss vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie ausgeschlossen werden [57].
• Nichttuberkulöse Mykobakterien: Sie bilden eine vielfältige Gruppe von etwa 200 verschiedenen opportunistischen Erregern [58]. Die Infektion erfolgt typischerweise über die Umwelt und nicht durch Übertragung von Mensch zu Mensch [59]. Die Infektion steht häufig im Zusammenhang mit einer bereits bestehenden Lungenerkrankung [59]. Die Diagnose wird durch histologische Untersuchung und Kultur ausgeschlossen [50]. Säurefeste Bazillen lassen sich histologisch unter Umständen nur sehr schwer nachweisen, weshalb die Kultur von entscheidender Bedeutung ist.
• Kryptokokken: Bei immunkompetenten Personen treten sie häufig als asymptomatischer Lungenknoten oder als Lymphadenopathie auf. Bei immungeschwächten Personen kann es zu einer disseminierten Infektion mit bevorzugter Beteiligung des ZNS kommen [60]. Pulmonale Kryptokokken lassen sich mit H&E- und GMS-Färbung nachweisen, während die Diagnose einer ZNS-Erkrankung eine Liquoruntersuchung erfordert [50].
• Endemische Pilze: Histoplasmose, Coccidioides und Blastomyces sind in Nordamerika häufige Ursachen granulomatöser Erkrankungen. Das klinische Erscheinungsbild ähnelt einer ambulant erworbenen Pneumonie; bei immungeschwächten Personen ist eine disseminierte Erkrankung möglich. Die Diagnose kann durch histologische Untersuchung mit H&E- und GMS-Färbung, Kultur und Serologie gestellt werden [50,61–63].

Nichtinfektiös

Zu den nichtinfektiösen Ursachen von Lungengranulomen zählen expositionsbedingte Entzündungen, entzündliche Erkrankungen, Vaskulitiden, Autoimmunerkrankungen und maligne Erkrankungen. Eine ausführliche Anamnese ist besonders wichtig, um mögliche alternative Ursachen für Granulome zu identifizieren. Die Morphologie der Granulome kann ebenfalls auf viele der nachfolgend genannten Erkrankungen hindeuten oder gegen sie sprechen.

• Hypersensitivitätspneumonitis (HP): In der Bildgebung weist die HP zahlreiche Ähnlichkeiten mit der Sarkoidose auf, darunter eine Betonung der oberen und mittleren Lungenabschnitte sowie das Auftreten von Knoten und Fibrose. Allerdings sind die Knoten bei der HP klassischerweise zentrilobulär, im Gegensatz zu den perilymphatischen Knoten bei der Sarkoidose. Eine ausgeprägte knotige Verdickung der interlobulären Septen und eine perlschnurartige Zeichnung der Gefäße sprechen eher für eine Sarkoidose als für eine HP. Air-Trapping und Milchglastrübungen können das „Drei-Dichte-Zeichen“ hervorrufen, das relativ spezifisch für die HP ist [81]. Schließlich zeigt sich bei der HP pathologisch überwiegend eine chronische interstitielle Entzündung mit schlecht ausgebildeten Granulomen und nicht die ausgeprägte, gut ausgebildete granulomatöse Entzündung der Sarkoidose [50].
• Chronische Berylliumerkrankung (CBD): Sie steht im Zusammenhang mit einer chronischen Exposition gegenüber Beryllium und tritt am häufigsten bei der Herstellung von Elektronik sowie in der Luft- und Raumfahrt- und Rüstungsindustrie auf [82]. Die CBD führt zu einer interstitiellen Lungenerkrankung mit einer der Sarkoidose ähnlichen Morphologie und manchmal auch zu einer Hautbeteiligung. Das Screening kann mit dem Beryllium-Lymphozyten-Proliferationstest (BeLPT) im Blut erfolgen und anschließend durch einen BeLPT an mononukleären Zellen aus einer BAL-Probe bestätigt werden [83]. Pathologisch ist die CBD häufig nicht von einer Sarkoidose zu unterscheiden [50]. Eine sorgfältige Berufsanamnese ist entscheidend, um die Diagnose nicht zu übersehen (Tabelle 3).

• Berufliche Expositionen: Für verschiedene berufliche Expositionen wurde ein Zusammenhang mit der Entstehung sarkoidähnlicher Reaktionen nachgewiesen. Bei der pathologischen Untersuchung können sich zwar gelegentlich Staubablagerungen in der Lunge zeigen, die Diagnose kann jedoch anhand der Expositionsanamnese und des zeitlichen Zusammenhangs mit dem Auftreten der granulomatösen Entzündung gestellt werden [84].
• Arzneimittelinduzierte sarkoidoseähnliche Reaktionen: Diese können klinisch und pathologisch nicht von einer Sarkoidose zu unterscheiden sein. Die Diagnose stützt sich auf die Arzneimittelexposition und den zeitlichen Zusammenhang mit dem Auftreten der Reaktion. Zu den häufig beteiligten Arzneimittelklassen zählen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, TNF-Hemmer und bestimmte Immunsuppressiva [85].
• Aspirationspneumonitis: Chronische Aspiration kann zu einer granulomatösen Reaktion führen, die einer Hypersensitivitätspneumonitis oder einer Infektion ähnelt. Im Gegensatz zur Sarkoidose mit typischer Beteiligung der Oberlappen sind bei der Aspirationspneumonitis häufig die Unterlappen betroffen. Bei der pathologischen Untersuchung kann Fremdmaterial nachweisbar sein, fehlt jedoch häufig [50]. Schaumige Makrophagen und mehrkernige Riesenzellen sind ein häufiger Befund.
• Talkum: Intravenöser Drogenkonsum kann zur Embolisation unlöslicher Füllstoffe führen, die eine granulomatöse Entzündung in Lunge, Leber und Milz verursachen. Die Füllstoffe sind unter dem Polarisationsmikroskop sichtbar [86].
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED): CED können mit einer Reihe pulmonaler Manifestationen einhergehen [87]. Eine der Sarkoidose ähnliche granulomatöse Lungenerkrankung kann auftreten, häufiger bei Morbus Crohn [87]. Häufig ist die Lungenerkrankung medikamentenbedingt [88]. Die Abgrenzung von einer Sarkoidose stützt sich auf die Diagnose einer CED und die Überprüfung der Medikamentenanamnese.
• Granulomatös-lymphozytäre interstitielle Lungenerkrankung (GLILD): Bei der GLILD können nichtverkäsende Granulome in Lunge, Milz, Leber und Lymphknoten auftreten. Die Erkrankung unterscheidet sich von der Sarkoidose durch das Vorliegen eines variablen Immundefektsyndroms (CVID) [89]. Ein Verdacht auf CVID besteht bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Autoimmunerkrankungen in der Anamnese und wird durch die Bestimmung der Immunglobulinspiegel bestätigt.
• Nekrotisierende sarkoidale Granulomatose: Sie wird als Subtyp der Sarkoidose angesehen und ist durch nekrotisierende Granulome, Vaskulitis und einen gutartigen klinischen Verlauf gekennzeichnet. Es ist von entscheidender Bedeutung, die zahlreichen alternativen Ursachen einer nekrotisierenden granulomatösen Lungenerkrankung auszuschließen [90].
• Granulomatose mit Polyangiitis (GPA): Sie ist klassischerweise durch eine Beteiligung der Nasennebenhöhlen und/oder der Trachea, pulmonale Verschattungen mit häufiger Kavernenbildung sowie eine Nierenbeteiligung gekennzeichnet. Serologische Untersuchungen auf ANCA sind hilfreich, jedoch können sowohl falsch negative [91] als auch falsch positive Ergebnisse [92] auftreten. Pathologisch zeigen sich keine klassischen Granulome, sondern vielmehr Histiozyten mit nekrotisierender Vaskulitis und begleitenden Neutrophilen [93]. Die GPA als granulomatöse Erkrankung zu bezeichnen, setzt eine sehr weit gefasste Definition dessen voraus, was unter einem Granulom verstanden wird.
• Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA): Sie ist durch nekrotisierende Granulome und Vaskulitis mit ausgeprägter eosinophiler Entzündung im Gewebe oder Blut gekennzeichnet [94]. Sie geht häufig mit Asthma einher. ANCA-MPO stützt die Diagnose, fehlt jedoch häufig bei einer auf die Lunge beschränkten Erkrankung. Die eosinophile Entzündung unterscheidet die EGPA von der Sarkoidose.
• Rheumatoider Knoten: Knoten mit nekrotisierender granulomatöser Entzündung [95]. Nichtverkäsende Granulome bei rheumatoider Arthritis lassen an eine Arzneimitteltoxizität denken (z. B. Methotrexat oder Anti-TNF-Wirkstoffe) [96].
• Malignität: Lungenknoten und Lymphadenopathie treten bei einer Vielzahl maligner Erkrankungen auf. Pathologisch lässt sich eine Malignität leicht von einer Sarkoidose unterscheiden.
• Sarkoidoseähnliche Reaktion bei Malignität: Bei Patienten mit einer malignen Erkrankung kann eine sarkoidoseähnliche granulomatöse Entzündung lokal am Tumor oder an entfernten Stellen auftreten. Diese Läsionen sind pathologisch nicht von einer Sarkoidose zu unterscheiden; die Diagnose stützt sich auf das gleichzeitige Vorliegen einer malignen Erkrankung. Der klinische Verlauf der granulomatösen Entzündung ist im Allgemeinen gutartig [97].

5.5 Diagnoseablauf

Der Krankheitsphänotyp bestimmt den Diagnoseablauf, mitunter auch ohne Biopsie. Patienten mit Löfgren-Syndrom (akut einsetzendes Fieber, Sprunggelenksarthralgien und bilaterale hiläre Lymphadenopathie, mit oder ohne Erythema nodosum) [109] oder Heerfordt-Waldenström-Syndrom (Uveitis, Speicheldrüsenvergrößerung, Hirnnervenlähmung, insbesondere des Gesichtsnervs, Fieber) [110] benötigen für die Diagnose in der Regel keine Biopsie [1]. Eine bilaterale symmetrische asymptomatische hiläre Lymphadenopathie ohne extrapulmonale Erkrankung kann bei den meisten Patienten als Sarkoidose diagnostiziert werden [111,112]. Aktuelle Leitlinien lassen jedoch abhängig von patientenspezifischen Faktoren eine Lymphknotenentnahme zu, da die bronchoskopische Lymphknotenentnahme sicher ist und alternative Diagnosen (z. B. Malignität, Infektion) erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung haben [1].

Das Verfahren der ersten Wahl zur Diagnose einer pulmonalen Sarkoidose ist in der Regel die EBUS-TBNA in Kombination mit einer bronchoalveolären Lavage (BAL) für Kulturen und Zellzählung. Eine transbronchiale Biopsie oder Kryobiopsie kann bei Patienten hilfreich sein, deren pulmonale Bildgebung Überschneidungen mit interstitiellen Lungenerkrankungen zeigt (z. B. Hypersensitivitätspneumonitis oder IgG4-assoziierte Erkrankung), oder wenn der Verdacht besteht, dass eine granulomatöse Lymphadenopathie eine Reaktion auf einen anderen parenchymalen Prozess wie Krebs oder HP darstellt. Darüber hinaus kann eine bronchoskopische Biopsie bei der Diagnose einer extrapulmonalen Sarkoidose eine histologische Bestätigung nichtverkäsender Granulome liefern, selbst bei Patienten ohne klinisch erkennbare Lungenerkrankung [46].

Eine schwierige Frage für Kliniker ist, wann eine Lymphknotenentnahme zur Bestätigung einer pulmonalen Sarkoidose erforderlich ist, wenn die Sarkoidose bereits durch eine Biopsie an einer extrapulmonalen Stelle nachgewiesen wurde. Eine zweite Biopsie kann zurückgestellt werden, wenn die vermuteten pulmonalen Befunde typisch für eine Sarkoidose sind (z. B. bilaterale hiläre Lymphadenopathie). Eine Biopsie sollte bei einem atypischen Erscheinungsbild (z. B. isolierter Lungenknoten), bei einem nicht erwartungsgemäßen Ansprechen der Erkrankung auf die Behandlung (z. B. wachsende Knoten unter Immunsuppression mit Verdacht auf eine Infektion) oder bei einem Erscheinungsbild, das mit einem breiteren Spektrum an Differentialdiagnosen vereinbar ist (z. B. Vaskulitis), stärker in Betracht gezogen werden.

Ein kompatibles klinisches Bild bzw. kompatible bildgebende Befunde zusammen mit einem kompatiblen Bronchoskopiebefund reichen häufig aus, um eine pulmonale Sarkoidose zu diagnostizieren. Ergänzende serologische Untersuchungen oder eine chirurgische Lungenbiopsie (SLB) bleiben Patienten mit atypischen Merkmalen vorbehalten und richten sich nach der wahrscheinlichsten Differentialdiagnose, die häufig mit Symptomen außerhalb der Lunge zusammenhängt (z. B. chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, rheumatoide Knoten) (Tabelle 4).

Es ist zu beachten, dass das Löfgren-Syndrom und das Heerfordt-Waldenström-Syndrom ohne Biopsie oder zusätzliche Untersuchungen als pulmonale Sarkoidose diagnostiziert werden können. Auch eine häufig asymptomatische bilaterale hiläre Lymphadenopathie kann ohne weitere Untersuchungen als Sarkoidose diagnostiziert werden.

Abkürzungen: TBBx = transbronchiale Biopsie; BAL = bronchoalveoläre Lavage.

6. Augensarkoidose

6.1 Epidemiologie

Eine Augenbeteiligung ist eine häufige Manifestation der Sarkoidose: 12 % in ACCESS [25], 8 % der Patienten in GenPhenReSa [26], 24 % in einer französischen Kohorte [27] und 50 % in japanischen Kohorten [28,29].

6.2 Klinisches Bild und bildgebende Diagnostik

Die häufigste Manifestation der Augensarkoidose ist eine Uveitis. Die Uveitis kann anterior, intermediär, posterior, einseitig oder beidseitig auftreten [113]. Die Symptome unterscheiden sich je nach Ort der Entzündung. Eine anteriore Uveitis ist klinisch durch Rötung und Schmerzen des Auges gekennzeichnet [114]; bei der Untersuchung zeigen sich Zellen in der Vorderkammer, keratische Präzipitate, Kammerwinkelknoten, Irisknoten, ein erhöhter Augeninnendruck (nicht steroidbedingt) und/oder neu aufgetretene hintere Synechien [113].

Die intermediäre Uveitis ist durch Sehstörungen und „Floater“ gekennzeichnet; bei der Untersuchung zeigen sich Glaskörpertrübungen, „Snowbanks“ und Makulaödeme [113]. Bei der posterioren Uveitis stehen Sehstörungen im Vordergrund; bei der Untersuchung können sich Makulaödeme, knotige und/oder segmentale Periphlebitis („Kerzenwachstropfen“) sowie periphere chorioretinale Läsionen zeigen [113].

Jede Struktur des Auges kann betroffen sein. Zu den Manifestationen gehören unter anderem Orbitalläsionen [115], Bindehautablagerungen [116], Skleritis [117] und eine Beteiligung des Sehnervs (Abb. 4 – in Anlehnung an Dammacco et al. [118] und Baughman et al. [119]) [120].

6.3 Biopsie und Pathologie

Aufgrund der betroffenen Strukturen wird eine Augenbeteiligung bei Sarkoidose nur selten mittels Biopsie diagnostiziert. Eine Bindehautbiopsie ist jedoch sicher und durchführbar, wenn keine andere Biopsiestelle zur Verfügung steht [121]. Eine Bindehautbiopsie zeigt nichtverkäsende Granulome; das gewonnene Material kann zudem untersucht werden, um granulomatöse Infektionen auszuschließen [121].

6.4 Differentialdiagnose

Augenerkrankungen können das erste Symptom einer Sarkoidose sein [122]. Sarkoidose ist eine häufige Ursache einer Uveitis [123], deren Differentialdiagnose jedoch breit ist. Angesichts des breiten differentialdiagnostischen Spektrums und der Bedeutung der Befunde der Augenuntersuchung für die Behandlungsplanung sollte bei allen Patienten mit Verdacht auf Sarkoidose die Schwelle für eine augenärztliche Überweisung niedrig sein. Darüber hinaus empfehlen Leitlinien bei allen Patienten mit bestätigter Sarkoidose eine augenärztliche Basisuntersuchung zum Screening auf Augenmanifestationen der Erkrankung [1].

Infektiös

Eine Vielzahl von Infektionen kann mit einer Uveitis einhergehen. Die folgende Liste hebt wichtige infektiöse Ursachen hervor, deren klinisches Bild sich mit dem der Sarkoidose überschneidet.

• Herpes-Zoster-Virus: Geht in der Regel mit typischen Hautveränderungen einher. Die Diagnose kann durch einen Labornachweis der Infektion bestätigt werden; die Behandlung wird jedoch häufig empirisch begonnen [124].
• Cytomegalievirus: Wird klassischerweise im Zusammenhang mit HIV/AIDS vermutet, mit Einführung der PCR-Untersuchung des Kammerwassers jedoch zunehmend auch bei immunkompetenten Personen diagnostiziert [125].
• Toxoplasmose: Führt am häufigsten infolge einer Infektion während der Schwangerschaft zu Narbenbildung, kann jedoch im Erwachsenenalter reaktiviert werden [126].
• Syphilis: Klassischerweise mit HIV/AIDS assoziiert, kann jedoch auch bei immungeschwächten Patienten auftreten. Trotz der geringen Prävalenz werden aufgrund der therapeutischen Konsequenzen Routinetests bei Patienten mit Uveitis empfohlen [127].
• Tuberkulose: Die Häufigkeit der Augentuberkulose variiert erheblich in Abhängigkeit von der lokalen TB-Häufigkeit. Im Rahmen der Erstabklärung einer Uveitis wird in der Regel eine Röntgenaufnahme des Thorax durchgeführt, um auf Sarkoidose oder TB zu untersuchen [128].
• Katzenkratzkrankheit: Sie steht im Zusammenhang mit einer durch Bartonella verursachten Infektion, die durch Katzenkratzer oder Katzenflöhe übertragen wird. Typischerweise zeigt sie sich mit einer schmerzhaften lokalen Lymphadenopathie, kann sich jedoch auf Augen, Leber, Milz und ZNS ausbreiten [129].

Nichtinfektiös

• Spondylarthritis: Entzündliche Arthritis, einschließlich ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis und reaktiver Arthritis. Bei bis zu 20 % dieser Patienten tritt eine Uveitis auf. Das Vorliegen von HLA-B27 unterstützt die Diagnose [130].
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED): Augenmanifestationen treten bei bis zu 13 % der Patienten auf. Wie bei pulmonalen Manifestationen stützt sich die Abgrenzung von einer Sarkoidose auf die Anamnese und eine gastrointestinale Biopsie [131].
• Tubulointerstitielles Nephritis- und Uveitis-Syndrom (TINU): Eine mögliche Differentialdiagnose zur Sarkoidose, gekennzeichnet durch Nephritis, Uveitis, erhöhte Leberenzymwerte und Myalgien. Es tritt am häufigsten bei weiblichen Jugendlichen auf [132]. Zur Abgrenzung muss eine Sarkoidose-Beteiligung anderer Organe ausgeschlossen werden [133].
• Multiple Sklerose: Kann in seltenen Fällen mit einer der Sarkoidose ähnlichen granulomatösen Augenentzündung einhergehen [134]. Zur Abgrenzung von MS und Sarkoidose siehe Abschnitt Neurosarkoidose.
• Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom: Eine häufige Ursache für Uveitis in Japan (7 %), andernorts jedoch nur für 2–4 % aller Uveitis-Fälle verantwortlich. Die klinische Diagnose stützt sich klassischerweise auf eine bilaterale posteriore Uveitis unter Ausschluss alternativer Ursachen. Auch Vitiligo, Alopezie und neurologische Symptome können auftreten [135].
• Behçet-Syndrom: Gekennzeichnet durch rezidivierende orale und urogenitale Ulzera. Anteriore, posteriore und Panuveitis können auftreten. Die Diagnose stützt sich auf die klinischen Merkmale [136].
• Blau-Syndrom: Eine autosomal-dominante Erkrankung mit nichtverkäsender granulomatöser Entzündung von Haut und Gelenken sowie Uveitis, die sich im Kindesalter manifestiert. Sie erfordert in der Regel eine intensivere Behandlung als die Sarkoidose [137].
• Arzneimittelreaktionen: Mehrere Arzneimittel wurden mit der Entstehung einer Uveitis in Verbindung gebracht, darunter Rifabutin, Bisphosphonate, Fluorchinolone und Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Krebstherapie [138].
• Idiopathische Uveitis: Viele Fälle von Uveitis haben keine identifizierbare Ursache (30–50 %) [123,139].
• Isolierte Optikusneuropathie: Das Differentialdiagnosespektrum ist breit und umfasst unter anderem Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica, arteritische ischämische Optikusneuropathie, systemischen Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, GPA, CED und Pseudotumor orbitae [140]. Anamnese, serologische Untersuchungen und eine sorgfältige Beurteilung der Bildgebung können zur Diagnose führen; mitunter ist jedoch eine Sehnervenbiopsie erforderlich [141].

6.5 Diagnoseablauf

Eine Uveitis bei bekannter Sarkoidose außerhalb des Auges lässt sich häufig mit nur wenigen zusätzlichen Untersuchungen (TB und Syphilis) der Sarkoidose zuordnen. Eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung können Hinweise auf die meisten häufigen infektiösen und entzündlichen Erkrankungen liefern, die eine Augensarkoidose imitieren [142]. Eine isolierte Uveitis lässt sich schwieriger einer Sarkoidose zuordnen, insbesondere angesichts der Häufigkeit idiopathischer Uveitiden; erhöhte ACE- oder sILR2-Werte können jedoch auf eine Sarkoidose hinweisen [142].

Eine isolierte Beteiligung des Sehnervs weist ebenfalls ein breites Differentialdiagnosespektrum auf, darunter Tumoren, Infektionen, demyelinisierende Erkrankungen und entzündliche Erkrankungen. Obwohl die Diagnose häufig anhand nichtinvasiver Untersuchungen gestellt werden kann, erfordern das breite Differentialdiagnosespektrum und die möglicherweise notwendige Biopsie des Sehnervs eine enge Abstimmung mit der Augenheilkunde und Neurologie (Tabelle 5). Standardisierte Diagnosekriterien für die Augensarkoidose wurden veröffentlicht [143]. Diese Leitlinien beschreiben klinische Augenbefunde, die auf eine Sarkoidose hindeuten, und ordnen diagnostische Kategorien zu (Tabelle 6).

7. Hautsarkoidose

7.1 Epidemiologie

Eine Hautbeteiligung wird bei 9–37 % der Patienten mit Sarkoidose berichtet: 16 % in ACCESS, 16 % in GenPhenReSa, 32 % in einer französischen Kohorte [27] und 35 % in japanischen Kohorten [28,29].

7.2 Klinisches Bild

Die Hautsarkoidose kann sich mit einem breiten Spektrum an Erscheinungsformen zeigen, von denen viele anderen dermatologischen Erkrankungen ähneln (Abb. 5). Zu den häufigen Manifestationen zählen erhabene Papeln, erhabene erythematöse Plaques und schmerzlose subkutane Knoten [144]. Lupus pernio ist eine ausgeprägte Form der Hautsarkoidose, die durch violette Läsionen im Gesicht mit bevorzugter Beteiligung von Nase, Wangen und Ohren gekennzeichnet ist [145]. Erythema nodosum – beidseitige erhabene, schmerzhafte, rote, knotige Läsionen an den vorderen Unterschenkeln – kann bei Sarkoidose auftreten und ist mit einer guten Prognose verbunden [144].

7.3 Biopsie und Histopathologie

Eine Stanzbiopsie hat bei der Diagnose der Hautsarkoidose eine hohe diagnostische Ausbeute und eine niedrige Komplikationsrate [146]. Da granulomatöse Entzündungen der Haut jedoch ein breites Differentialdiagnosespektrum aufweisen, kann eine Sarkoidose nicht allein anhand des Vorliegens granulomatöser Hautläsionen diagnostiziert werden.

Bei Hautbiopsien können unterschiedliche Granulommorphologien beobachtet werden (sarkoidal, tuberkuloid, nekrobiotisch, suppurativ, interstitiell), deren detaillierte Beschreibung den Rahmen dieses Artikels sprengen würde [147]. Sarkoidosegranulome sind durch kompakte, klar abgegrenzte Granulome ohne nennenswertes begleitendes lymphozytäres Infiltrat („nacktes Granulom“) gekennzeichnet [147].

Die Histopathologie der Hautsarkoidose kann in seltenen Fällen andere Morphologien aufweisen (z. B. tuberkuloid oder interstitiell), was die Bedeutung der klinischen Korrelation unterstreicht [148]. Wichtig ist, dass eine Biopsie von Erythema-nodosum-Läsionen keine granulomatöse Entzündung zeigt und für die Diagnose einer Sarkoidose in der Regel nicht hilfreich ist [149].

7.4 Differentialdiagnose

Angesichts des breiten Spektrums an Hautmanifestationen der Sarkoidose und der einfachen Durchführbarkeit einer Stanzbiopsie konzentrieren wir uns auf die Differentialdiagnose sarkoidaler Granulome der Haut.

Infektiös

• Sekundäre Syphilis: Hautläsionen bei Syphilis können in der Biopsie eine Sarkoidose imitieren. Die Diagnose kann anhand des klinischen Verdachts, der Serologie und einer immunhistochemischen Färbung gestellt werden [150].
• Leishmaniose: Endemisch in den Tropen und im Mittelmeerraum. Am häufigsten treten tuberkuloide Granulome auf, es können jedoch auch sarkoidale Granulome vorkommen. Der Verdacht ergibt sich aus der Anamnese und die Diagnose wird mittels PCR bestätigt [151].
• Mykobakterielle Erkrankungen: TB und NTM zeigen klassischerweise tuberkuloide Granulome [152]. In seltenen Fällen können Granulome bei Hautsarkoidose sowohl eine sarkoidale als auch eine tuberkuloide Morphologie aufweisen; in diesem Fall kann eine Kultur infektiöse Ursachen ausschließen [148].

Nichtinfektiös

• Metastatischer Morbus Crohn: Definiert als Hautläsionen, die nicht in direktem Zusammenhang mit gastrointestinalen Läsionen stehen. Die Diagnose stützt sich auf eine bekannte Vorgeschichte eines Morbus Crohn und den Ausschluss alternativer Ursachen [153].
• CVID: Granulomatöse Erkrankungen treten bei bis zu 22 % der Patienten mit CVID auf [154]. Eine Hautbeteiligung ist selten, kann in der Biopsie jedoch einer Sarkoidose ähneln [154].
• Malignität: Über Hautsarkoidose in Verbindung mit einer entfernten malignen Erkrankung wurde berichtet. Das gleichzeitige Auftreten von Hautsarkoidose und Malignität ist jedoch so selten, dass eine Abklärung auf Malignität nur bei entsprechenden klinischen Anzeichen empfohlen wird [155].
• Fremdmaterial: Fremdmaterial kann in Hautgranulomen sowohl bei einer lokalisierten Reaktion [156] als auch bei systemischer Sarkoidose [31] nachgewiesen werden.
• Arzneimittelinduzierte sarkoidoseähnliche Reaktionen: Hautreaktionen können zusätzlich zu Befunden an Lunge und Auge auftreten. Wichtig ist, dass diese Reaktionen durch TNF-Antagonisten verursacht werden können, die ihrerseits zur Behandlung der Sarkoidose eingesetzt werden [85].

7.5 Diagnoseablauf

Angesichts des breiten Spektrums möglicher Hauterkrankungen empfehlen wir bei Patienten mit Sarkoidose, die neue Hautläsionen entwickeln, eine dermatologische Abklärung, wenn die Läsion atypisch ist. Eine dermatologische Abklärung ermöglicht eine sorgfältige Beurteilung der Differentialdiagnosen anhand der Läsionsmorphologie, bei Bedarf die Entnahme einer Hautbiopsie zur weiteren Abklärung sowie Unterstützung bei der topischen und lokalen Glukokortikoidbehandlung. Lupus pernio kann anhand der klinischen Merkmale ohne Biopsie diagnostiziert werden, ist jedoch schwierig zu behandeln [1] (Tabelle 7).

8. Neurosarkoidose

8.1 Epidemiologie

Eine Neurosarkoidose wurde bei 5 % der Patienten in ACCESS [25], bei 3 % der Patienten in GenPhenReSa [26], bei 22 % einer französischen Kohorte [27] und bei 7 % einer japanischen Kohorte [29] festgestellt. Bei sorgfältiger Untersuchung oder in Autopsieserien findet sich eine neurologische Beteiligung jedoch bei bis zu 15 % der Patienten [157]. Bei bis zu 52 % der Patienten mit Neurosarkoidose ist die neurologische Erkrankung die erste Manifestation der Sarkoidose [158].

8.2 Klinische und bildgebende Manifestationen

Die Neurosarkoidose weist eine Reihe von Manifestationen auf, die vom Ort der Entzündung abhängen (Abb. 6 – in Anlehnung an Culver et al. [159]).

• Kraniale Neuropathie: Zu den häufig betroffenen Nerven gehören Hirnnerv VII – Gesichtsnerv (24 %), Hirnnerv II – Sehnerv (21 %), Hirnnerv V – Trigeminusnerv (12 %) und Hirnnerv VIII – Vestibulocochlearisnerv (11 %) [158].
• Leptomeningeale Beteiligung: Eine leptomeningeale Kontrastmittelanreicherung findet sich bei 46 % der Patienten mit Neurosarkoidose, verursacht jedoch nur bei 16 % Symptome. Zu den Manifestationen gehören Kopfschmerzen und ein Hydrozephalus (bei 5–12 % der Patienten mit Neurosarkoidose), der einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen kann [160].
• Intraparenchymale Hirnläsionen: Kontrastmittelanreichernde Läsionen finden sich bei 30–50 % der Patienten mit Neurosarkoidose und gehen häufig mit Krampfanfällen sowie – abhängig von der Lokalisation der Läsion – motorischen oder sensorischen Veränderungen einher [161]. Darüber hinaus weisen viele Patienten mit Sarkoidose im MRT nicht kontrastmittelanreichernde Läsionen der weißen Substanz von unklarer Bedeutung auf. Diese Läsionen sind asymptomatisch, bilden sich unter Immunsuppression nicht zurück und treten sowohl bei Patienten mit als auch ohne Neurosarkoidose auf [157].
• Myelopathie: Kontrastmittelanreichernde Rückenmarksläsionen finden sich bei 14 % der Patienten mit Neurosarkoidose. Am häufigsten sind das zervikale und obere thorakale Rückenmark betroffen, grundsätzlich kann jedoch jeder Bereich des Rückenmarks betroffen sein. Die Rückenmarksbeteiligung umfasst häufig drei oder mehr Rückenmarkssegmente [162]. Die Symptome bestehen je nach Lokalisation der Beteiligung in Taubheitsgefühl und Schwäche.

Die Diagnose wird durch das vielfältige Krankheitsbild und dadurch erschwert, dass eine Neurosarkoidose häufig vor anderen systemischen Manifestationen der Sarkoidose auftritt [163]. Das WASOG-Organbewertungsinstrument von 2014 stuft die Diagnosesicherheit einer Neurosarkoidose anhand von Bildgebungsbefunden und Symptomen bei Patienten mit durch eine extraneurale Biopsie nachgewiesener Sarkoidose ein [3]. Das Neurosarcoidosis Consortium veröffentlichte 2018 Konsens-Diagnosekriterien für die Neurosarkoidose, bei denen sich die Diagnosesicherheit danach richtet, ob Granulome pathologisch im Zentralnervensystem, extraneural oder überhaupt nicht nachgewiesen wurden [163] (Tabelle 8).

8.3 Biopsie und Histopathologie

Eine Liquoruntersuchung wird bei Patienten häufig durchgeführt, um eine ZNS-Infektion auszuschließen. Dabei zeigt sich meist eine leichte bis mäßige Pleozytose mit Lymphozytose (Tabelle 9) [157]. Erhöhte ACE- und sIL-R2-Werte weisen bei der Neurosarkoidose eine geringe Sensitivität und eine unterschiedlich berichtete Spezifität auf [164–166]. Aktuelle Arbeiten haben das CD4/CD8-Verhältnis im Liquor sowie IL-6-Spiegel als potenzielle Biomarker identifiziert; derzeit liefern diese Untersuchungen jedoch lediglich ergänzende Informationen [167]. Die Lokalisation der Entzündung bei Neurosarkoidose erschwert häufig eine Biopsie. Eine Biopsie wird meist dann durchgeführt, wenn die Bildgebung auf eine maligne Erkrankung des ZNS hindeutet [168].

Diese Befunde spiegeln eher typische Muster als strenge Regeln wider.

+++ = zu erwarten und häufig deutlich auffällig; ++ = häufig auffällig; + = manchmal auffällig und meist nur leicht; – = voraussichtlich im Normbereich oder keine Daten verfügbar; In Anlehnung an Culver et al. [169].

8.4 Differentialdiagnose

Infektiöse Erkrankungen

Zahlreiche granulomatöse Infektionen können eine Neurosarkoidose imitieren, wenn sie sich auf das zentrale Nervensystem ausbreiten. Anamnese und ein hoher klinischer Verdachtsgrad sind erforderlich, um die Diagnose zu stellen. Darüber hinaus sollte eine Verschlechterung einer vermuteten Neurosarkoidose nach Beginn einer immunsuppressiven Therapie zu einer dringenden Überprüfung der Diagnose führen.

• TB: Weist ein ähnliches klinisches und radiologisches Erscheinungsbild wie die Sarkoidose auf, mit Hirnnervenlähmungen, aseptischer Meningitis, leptomeningealer Kontrastmittelanreicherung sowie Raumforderungen in Wirbelsäule und Gehirn. Der Tuberkulin-Hauttest ist häufig negativ; Kultur und PCR des Liquors weisen eine geringe Sensitivität auf. Die Diagnose kann durch eine TB-Kultur aus dem Liquor oder von einer anderen Stelle bestätigt werden [170].
• Pilzinfektionen: Treten vor allem bei immungeschwächten Personen auf. Die häufigste Pilzmeningitis ist die Kryptokokkose, die mittels serologischer Untersuchungen oder durch Kultur bzw. Färbung des Liquors diagnostiziert werden kann [171].

Nichtinfektiöse Erkrankungen

• Multiple Sklerose (MS): Kann eine Neurosarkoidose imitieren, in seltenen Fällen jedoch auch gleichzeitig mit einer Sarkoidose außerhalb des Nervensystems auftreten [172]. Die Erkrankungen lassen sich häufig anhand der MRT-Befunde, der Liquoruntersuchung und der Anamnese unterscheiden. Wichtig ist, dass eine Anti-TNF-Therapie, die bei Sarkoidose hochwirksam ist, eine MS verschlimmern kann [173].
• GPA: Kann eine Neurosarkoidose mit Meningitis des Rückenmarks, Beteiligung der Hypophyse und selten auch der Leptomeningen imitieren [174]. Die GPA lässt sich anhand von Serologie, Biopsie und klinischem Erscheinungsbild unterscheiden.
• IgG4-assoziierte Erkrankung (IgG4-RD): Neurologische Manifestationen sind selten und treten nur selten isoliert auf. Wenn sie vorliegen, sind typischerweise die Hypophyse oder das Rückenmark betroffen. Die IgG4-Spiegel können erhöht sein, dies ist jedoch nicht pathognomonisch. Die Diagnose stützt sich auf eine Biopsie und den Ausschluss anderer Ursachen [175].
• Primäre Angiitis des Zentralnervensystems (PACNS): Kann eine Neurosarkoidose imitieren, mit nichtverkäsenden Granulomen in der Biopsie, leptomeningealer Kontrastmittelanreicherung und seltener einer Pachymeningitis. Die Abgrenzung erfolgt in erster Linie anhand des Nachweises einer ZNS-Vaskulitis in der Biopsie und des Fehlens systemischer Manifestationen [170,176].
• Primäres Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL): Zeigt sich mit kontrastmittelanreichernden, raumfordernden Läsionen im ZNS, begleitet von Lymphadenopathie und Splenomegalie. Die Abgrenzung von einer Sarkoidose erfolgt anhand einer Biopsie mit Nachweis maligner Zellen. Die Liquoruntersuchung weist eine geringe Sensitivität auf [177].

8.5 Diagnoseablauf

Die Diagnose einer Neurosarkoidose wird dadurch erschwert, dass Biopsien von ZNS-Strukturen schwierig durchzuführen sind. Sowohl die diagnostischen Definitionen der WASOG als auch des Neurosarcoidosis Consortium lassen die Diagnose „wahrscheinliche Neurosarkoidose“ zu, wenn eine Sarkoidose außerhalb des Nervensystems diagnostiziert wurde und klinische sowie radiologische Befunde vorliegen, die mit einer Neurosarkoidose kompatibel sind.

Eine isolierte Neurosarkoidose ist schwierig zu diagnostizieren und von malignen Erkrankungen bzw. Vaskulitiden des ZNS abzugrenzen (Tabelle 10). Bei isolierter Neurosarkoidose ist eine Liquoruntersuchung zwingend erforderlich, um eine Infektion auszuschließen und das Vorliegen einer Entzündung zu beurteilen. In dieser Situation ziehen wir Neurologie und Neurochirurgie hinzu, um anhand einer ausführlichen Anamnese, Untersuchung und Beurteilung der Bildgebung zu entscheiden, ob eine ZNS-Biopsie angesichts der Differentialdiagnosen durchführbar und notwendig ist.

Abkürzungen: LP = Lumbalpunktion.

9. Herzsarkoidose

9.1 Epidemiologie

Eine Herzsarkoidose wurde bei 2 % der Patienten in ACCESS [25], bei 3 % der Patienten in GenPhenReSa [26], bei 15 % einer französischen Kohorte [27] und bei 23 % einer japanischen Kohorte [29] beobachtet, obwohl Autopsie- und MRT-Studien darauf hindeuten, dass die tatsächliche Prävalenz noch höher sein könnte [178]. Die Diagnose der Herzsarkoidose wird durch die hohe Rate isolierter Herzbeteiligung erschwert, die bei 13 % der Patienten mit Herzsarkoidose beobachtet wird [179].

9.2 Klinische Manifestationen und Screening-Untersuchungen

Die Herzsarkoidose ist mit Herzinsuffizienz, ventrikulären Leitungsstörungen und plötzlichem Herztod assoziiert [180]. Supraventrikuläre Arrhythmien treten ebenfalls häufig auf; es ist jedoch unklar, ob diese auf eine granulomatöse Infiltration des Vorhofs oder auf eine linksatriale Dilatation infolge erhöhter Füllungsdrücke zurückzuführen sind [181,182]. Mehrere Studien, in denen Patienten mit biopsiebestätigter Sarkoidose mittels kardialer MRT (cMR) untersucht wurden, deuten auf eine Herzbeteiligung bei annähernd 25–30 % hin [183–185].

Trotz dieser hohen Rate an Herzbeteiligung zeigte sich in einer kürzlich durchgeführten großen gematchten Kohortenstudie mit dänischen Patienten nur ein relativ moderater Anstieg unerwünschter kardialer Ereignisse (Herzinsuffizienz: 3,2 % bei Sarkoidose gegenüber 1,7 % in der Allgemeinbevölkerung; kombiniertes Ereignis aus ICD-Implantation, ventrikulären Arrhythmien oder Herzstillstand: 1,0 % gegenüber 0,5 %) [182]. Diese Ergebnisse könnten darauf zurückzuführen sein, dass die Herzbeteiligung bei Sarkoidose häufig asymptomatisch ist [186], oder auf die mangelnde Spezifität des Late Gadolinium Enhancement (LGE) für die Herzsarkoidose, insbesondere angesichts hoher LGE-Raten im cMR bei Patienten nach einer COVID-Infektion [187].

Die Entwicklung eines evidenzbasierten Screening-Algorithmus für die Herzsarkoidose ist aufgrund der hohen Prävalenz einer Herzbeteiligung bei gleichzeitig niedriger Rate klinisch manifester Erkrankungen sowie der hohen Kosten und begrenzten Verfügbarkeit fortgeschrittener kardialer Bildgebung (cMR, PET) schwierig.

Es gibt drei veröffentlichte Kriterien für die Diagnose einer Herzsarkoidose, die sich erheblich überschneiden (Tabelle 11) [3,186,188]. Alle drei stützen sich auf extrakardiale Hinweise auf eine Sarkoidose und messen dem Vorliegen von Herzinsuffizienz, ventrikulären Arrhythmien sowie der cMR- und 18F-FDG-PET-Bildgebung hohe Bedeutung bei. Als einzige enthält die Leitlinie der Japanese Circulation Society (JCS) auch Kriterien für die Diagnose einer isolierten Herzsarkoidose.

Es gibt drei veröffentlichte Stellungnahmen zum Screening auf Herzsarkoidose (Tabelle 12) [1,186,188]. Alle drei sehen bei sämtlichen Patienten ein Screening mittels Anamnese und EKG vor, während cMR und kardiale PET Patienten mit Auffälligkeiten in den Screening-Untersuchungen vorbehalten bleiben. Die JCS-Leitlinie schlägt als einzige die Erwägung eines serologischen Screenings mit NT-proBNP und hs-Tn vor, während die HRS ein Screening mittels TTE als erwägenswert ansieht. Die ATS-Leitlinie verfolgt den konservativsten Ansatz und empfiehlt ausdrücklich gegen ein Screening mittels TTE [185,189] und ambulantem EKG-Monitoring (AEM) [190], angesichts der sehr niedrigen Sensitivität (32 %) von TTE + EKG sowie der niedrigen Sensitivität (63 %) und der Notwendigkeit mehrerer Termine bei AEM + EKG.

9.3 Bildgebung – PET

Der am häufigsten verwendete Tracer zur Beurteilung der Herzsarkoidose ist 18F-FDG, das in Metaanalysen eine Sensitivität von 84–89 % und eine Spezifität von 78–83 % aufweist [191,192]. Indikationen für eine kardiale 18F-FDG-PET bei Patienten mit Sarkoidose wurden von der Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) gemeinsam mit der American Society of Nuclear Cardiology (ASNC) veröffentlicht [193]. Die FDG-Bildgebung kann mit einer Myokardperfusionsbildgebung kombiniert werden, die eine bessere prognostische Beurteilung ermöglichen kann [193].

In einer retrospektiven Studie wiesen Patienten mit Sarkoidose und einem fokalen Perfusionsdefekt in Verbindung mit einer fokalen FDG-Aufnahme oder einer Entzündung des rechten Ventrikels ein erhöhtes Risiko für unerwünschte kardiale Ereignisse (VT oder Tod) auf [194]. Wichtig ist, dass eine FDG-Aufnahme in der lateralen Wand ohne begleitenden Perfusionsdefekt ein unspezifischer Befund sein kann [195]. Im Vergleich zum cMR eignet sich die 18F-FDG-PET besser zur Beurteilung einer entzündlichen Aktivität [196].

Die physiologische Glukoseverwertung des Myokards muss unterdrückt werden, um ausschließlich entzündetes Myokard darzustellen. Durch die diätetische Vorbereitung wird der Stoffwechsel gesunder Myozyten auf den Fettstoffwechsel umgestellt [195]. Die SNMMI/ASNC-Leitlinien von 2017 [193] empfehlen zwei fettreiche, kohlenhydratarme Mahlzeiten, gefolgt von einer Fastenphase von 4–12 Stunden vor der kardialen PET. Mit diesem Protokoll kann die 18F-FDG-Hintergrundaufnahme bei 91 % der Patienten unterdrückt werden [197].

Auch bei Einhaltung der diätetischen Vorbereitung kann aufgrund einer unzureichenden Unterdrückung eine diffuse 18F-FDG-Aufnahme auftreten [195]. In diesem Fall kann eine intensivere diätetische Vorbereitung mit einer 24-stündigen kohlenhydratfreien Diät, gefolgt von einer 12-stündigen Fastenphase, hilfreich sein [198]. Einige Zentren verabreichen zusätzlich 15 Minuten vor der PET einen Bolus von 50 IE/kg unfraktioniertem Heparin, um die Konzentration freier Fettsäuren zu erhöhen; für diese Maßnahme liegen jedoch weniger Belege vor [199].

9.4 Bildgebung – kardiale MRT

Die Diagnose einer Herzsarkoidose mittels cMR basiert typischerweise auf dem Vorliegen eines LGE in einer mit Sarkoidose kompatiblen Verteilung, mit einer Sensitivität von 76–100 % und einer Spezifität von 78–92 % [200].

Eine retrospektive Kohortenstudie untersuchte die Ergebnisse bei 504 Patienten mit biopsiebestätigter Sarkoidose, die sich bei Verdacht auf Herzsarkoidose einem cMR unterzogen. In dieser Kohorte wiesen zwei Drittel der Patienten mit LGE ein typisches Verteilungsmuster auf [201], definiert als Kontrastmittelanreicherung im subepikardialen Bereich des linken Ventrikels (LV), multifokal im LV, im Septum und/oder in der freien Wand des rechten Ventrikels (RV) [202].

Patienten mit einem typischen Verteilungsmuster wiesen ein mäßig erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz und ein deutlich erhöhtes Risiko für Arrhythmien auf [202]. Das Ausmaß des LGE steht ebenfalls mit dem klinischen Verlauf in Zusammenhang: Eine Myokardbeteiligung von > 6 % ist mit einem erhöhten Risiko für den kombinierten Endpunkt aus ventrikulären Arrhythmien oder plötzlichem Herztod verbunden [203].

In neueren Arbeiten wurde ein erhöhtes T2-gewichtetes Signal als Marker entzündlicher Aktivität verwendet; es ist jedoch unklar, wie diese Technik am besten in die Diagnose- und Behandlungspfade der Herzsarkoidose integriert werden kann [204].

9.5 Endomyokardbiopsie

Eine „definitive“ Diagnose der Herzsarkoidose erfordert gemäß den JCS- und HRS-Leitlinien den Nachweis von Granulomen im Herzgewebe. Das derzeit am häufigsten eingesetzte Verfahren zur Gewinnung einer Herzbiopsie ist die Endomyokardbiopsie. Sie weist eine geringe Sensitivität auf: etwa 20 % bei Probenentnahme aus dem rechten Ventrikel in einer Gruppe von 26 Patienten mit aufgrund der Bildgebung hochgradigem Verdacht auf Herzsarkoidose, 36 % bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und 7 % bei Patienten mit ausschließlich Leitungsstörungen [205].

Die Komplikationsrate des Verfahrens ist bei erfahrenen Untersuchern gering: In einer Serie von 3.000 Endomyokardbiopsien des rechten Ventrikels traten bei 0,12 % schwere Komplikationen und keine Todesfälle sowie bei 5 % leichte Komplikationen auf [206].

Die Sensitivität der Endomyokardbiopsie bei Sarkoidose kann durch Verfahren wie elektroanatomisches Voltage-Mapping [207] und eine LV-Biopsie über einen transseptalen Zugang [208] verbessert werden.

9.6 Differentialdiagnose

Die Diagnose einer Herzsarkoidose wird dadurch erschwert, dass bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten eine isolierte Herzbeteiligung vorliegt und die Endomyokardbiopsie nur eine geringe Sensitivität aufweist [209]. Aus diesem Grund konzentriert sich die folgende Differentialdiagnose auf Erkrankungen, die mit einer FDG-Aufnahme im kardialen PET oder einem LGE im cMR einhergehen.

• Herzischämie: Akute und chronische Myokardinfarkte können im cMR mit LGE einhergehen, typischerweise jedoch in einem subendokardialen oder transmuralen Verteilungsmuster [196]. Im kardialen PET kann hibernierendes Myokard eine erhöhte FDG-Aufnahme mit einem Perfusions-Mismatch aufweisen [210]. Eine Ischämie lässt sich anhand der koronaren Verteilung der Beteiligung, von Belastungstests und/oder einer anatomischen Beurteilung (invasive Koronarangiographie oder CT-Koronarangiographie) von einer Herzsarkoidose unterscheiden.
• Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM): Gekennzeichnet durch eine Verdickung der LV-Wand; typische Varianten sind die septale und die apikale Form [211]. Das LGE tritt am häufigsten an den Ansatzstellen von linkem und rechtem Ventrikel oder als fleckige mittmyokardiale Kontrastmittelanreicherung in den am stärksten hypertrophierten Bereichen auf [212]. Im FDG-PET kann sowohl in hypertrophierten als auch in nicht hypertrophierten Bereichen eine erhöhte Aufnahme beobachtet werden.
• Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC): Gekennzeichnet durch einen fibrofettigen Ersatz des rechten Ventrikels, der zu Arrhythmien und plötzlichem Herztod führt [213]. In der betroffenen RV-Wand kann eine FDG-Aufnahme [214] sowie ein LGE des RV [215] auftreten. Die Erkrankung ist genetisch bedingt und wird typischerweise autosomal-dominant vererbt, kann jedoch auch rezessiv vererbt werden [216]. Die Diagnose stützt sich auf Bildgebung, Familienanamnese und EKG-Kriterien [216].
• Familiäre dilatative Kardiomyopathie: Umfasst verschiedene Syndrome, die autosomal-dominant, X-chromosomal oder rezessiv vererbt werden können. Sie können durch eine Beteiligung des LV und des Septums mit LGE gekennzeichnet sein, wobei das LGE typischerweise eher eine Fibrose als eine Entzündung repräsentiert [217]. Im FDG-PET ist die Aufnahme bei dilatativer Kardiomyopathie im Vergleich zur Sarkoidose in der Regel homogener. Eine genetische Untersuchung kann die Diagnose jedoch bestätigen, da einige genetische Kardiomyopathien entzündliche Komponenten aufweisen können [218].
• Myokarditis: Wird als riesenzellige, eosinophile, lymphozytäre oder granulomatöse (Sarkoidose) Myokarditis klassifiziert [219].
• Lymphozytäre Myokarditis: Ist die häufigste Form und wird vermutlich häufig durch Virusinfektionen ausgelöst. Viele Fälle verlaufen asymptomatisch; bei Patienten mit verminderter LVEF oder klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz werden jedoch schlechtere Verläufe beobachtet [220]. Die Abgrenzung von einer Sarkoidose ist schwierig und erfordert eine klinische Korrelation.
• Riesenzellmyokarditis: Weist einen rasch progressiven Verlauf auf; Mortalität oder Herztransplantation können bei unbehandelten Patienten zusammen bis zu 89 % erreichen [221]. Das fulminante Krankheitsbild der Riesenzellmyokarditis unterscheidet sie von der Herzsarkoidose [222]. Bei rasch progressiver Myokarditis kann eine Endomyokardbiopsie, sofern technisch durchführbar, zur Steuerung der Behandlung hilfreich sein.
• Autoimmunassoziierte Myokarditis: Patienten mit Sjögren-Syndrom, Vaskulitis oder systemischem Lupus erythematodes können eine lymphozytäre oder riesenzellige Myokarditis entwickeln [223].
• Eosinophile Myokarditis: Wird durch Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel, parasitäre Infektionen oder ein idiopathisches hypereosinophiles Syndrom verursacht [224]. Diese Erkrankungen werden anhand der Anamnese und der Laborbefunde (Hinweise auf Infektion, Eosinophilie) von einer isolierten Herzsarkoidose abgegrenzt.

9.7 Diagnoseablauf

Unser diagnostischer Ablauf folgt den Grundsätzen der Stellungnahmen von HRS [186], AHA [225], JCS [188], WASOG und ATS [1]. Bei Patienten mit nachgewiesener extrakardialer Sarkoidose führen wir ein Screening auf Herzsarkoidose mittels EKG durch. Während die ATS-Leitlinie von 2020 ein einmaliges Screening empfiehlt, führen viele Zentren bei Patienten mit Sarkoidose jährlich ein Screening-EKG durch [226].

In Übereinstimmung mit der ATS-Stellungnahme von 2020 führen wir routinemäßig weder ein ambulantes EKG-Monitoring (AEM) noch ein TTE-Screening auf Herzsarkoidose durch. Das AEM setzen wir bei Patienten ein, die über symptomatische Palpitationen oder Präsynkopen berichten, sowie bei Patienten mit EKG-Auffälligkeiten. Eine TTE führen wir bei Patienten mit Atemnot durch, die nicht durch pulmonale Befunde erklärt werden kann, oder wenn sich in Anamnese, EKG oder AEM Hinweise auf eine Herzsarkoidose ergeben.

Besteht aufgrund des Screenings der Verdacht auf eine Herzsarkoidose, führen wir zunächst ein cMR zur Diagnose der Herzsarkoidose und ein kardiales PET zur Beurteilung der Krankheitsaktivität durch. Eine Endomyokardbiopsie behalten wir Patienten mit atypischen Befunden in der weiterführenden kardialen Bildgebung oder einem atypischen Ansprechen auf die Therapie vor.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine isolierte Herzsarkoidose ist eine ausführlichere Abklärung erforderlich. Bei allen diesen Patienten führen wir ein cMR und ein kardiales PET durch, da beide komplementäre Informationen über die Verteilung der Erkrankung (epikardial vs. subendokardial) und das Ausmaß der entzündlichen Aktivität liefern (Abb. 7, in Anlehnung an Ribeiro Neto et al. [227]).

Wir haben eine niedrige Schwelle für die Überweisung zur genetischen Beratung und Untersuchung zum Ausschluss hereditärer Kardiomyopathien, insbesondere bei isolierter Herzsarkoidose, da sich deren klinische Bilder mit dem der Herzsarkoidose überlappen. Bei Patienten mit LV-Dysfunktion oder ventrikulären Arrhythmien wird von kardiologischer Seite in der Regel der Ausschluss einer zugrunde liegenden koronaren Herzkrankheit empfohlen.

Ob eine Endomyokardbiopsie durchgeführt wird, sollte von Fall zu Fall entschieden werden, da eine negative Biopsie eine Herzsarkoidose nicht ausschließen kann. Schließlich sind eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung erforderlich, um Hinweise auf eine mit Myokarditis assoziierte rheumatologische Erkrankung auszuschließen. Die Bestimmung der Eosinophilenzahl kann zum Ausschluss einer eosinophilen Myokarditis hilfreich sein. Eine enge kardiologische Mitbetreuung ist in der Regel erforderlich, um einen angemessenen Ausschluss alternativer Diagnosen sicherzustellen (Tabelle 13).

Abkürzungen: TTE = transthorakale Echokardiographie; PET = kardiale Positronenemissionstomographie; cMR = kardiale Magnetresonanztomographie; EKG = Elektrokardiogramm.

10. Lebersarkoidose

10.1 Epidemiologie

Eine Leberbeteiligung wurde bei 12 % der Patienten in ACCESS [25], bei 24 % einer französischen Kohorte [27], bei 5 % der Patienten in GenPhenReSa [26] und bei 6 % einer japanischen Kohorte [29] beobachtet. Eine Leberbeteiligung bei Sarkoidose verläuft häufig asymptomatisch (50–80 %) oder geht mit auffälligen Leberwerten einher (30 %) [228]. Relativ wenige Patienten entwickeln eine schwere Lebererkrankung mit portaler Hypertonie (3–10 %) [228,229], und die Lebersarkoidose macht nur 0,1 % der Lebertransplantationen aus [229].

10.2 Klinisches Erscheinungsbild und Bildgebung

Die Lebersarkoidose geht mit einem Anstieg der alkalischen Phosphatase (80–95 % der Fälle von Lebersarkoidose) oder der Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (bei 50–70 % der Fälle von Lebersarkoidose) einher [230,231]. Bei der Lebersarkoidose können unterschiedliche bildgebende Muster auftreten. Bis zur Hälfte der Patienten mit Lebersarkoidose kann normale Befunde in der abdominalen Bildgebung aufweisen [230].

Eine Hepatomegalie sowie hypodense, nicht kontrastmittelanreichernde Leberknoten sind häufig und gehen oft mit Milzknoten einher [230,232]. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose können bildgebende Befunde aufweisen, die mit einer Zirrhose kompatibel sind (unregelmäßige Kontur, heterogenes Parenchym) [233]. Im PET zeigt sich die Lebersarkoidose am häufigsten in Form von Knoten mit erhöhter FDG-Aufnahme [233].

10.3 Biopsie und Histopathologie

Eine Leberbiopsie kann perkutan oder transjugulär durchgeführt werden. Der transjuguläre Zugang ermöglicht die Beurteilung einer portalen Hypertonie und kann bei Patienten mit Verdacht auf eine schwere Leberfunktionsstörung zusätzliche Informationen liefern [234].

Typische histopathologische Befunde bei Lebersarkoidose sind nichtnekrotisierende granulomatöse Entzündungen, die in den Portalfeldern oder Leberläppchen auftreten können [235,236]. Die Granulome sind klassischerweise groß und gut ausgebildet, nicht um die Gallengänge zentriert und mit mehrkernigen Riesenzellen assoziiert [235].

Diese Befunde ermöglichen in der Regel die Abgrenzung von den histopathologisch ähnlichsten Differentialdiagnosen: der primär biliären Cholangitis mit „florider Gangläsion“ der kleinen intrahepatischen Gallengänge, kleineren Granulomen und weniger ausgeprägter Entzündung [235] sowie der primär sklerosierenden Cholangitis mit periduktaler Fibrose in „Zwiebelschalen“-Anordnung [237].

10.4 Differentialdiagnose

Infektiös

• Mykobakterien: Sowohl TB als auch NTM können Lebergranulome verursachen. Die Diagnose erfolgt durch histopathologische Untersuchung, Kultur oder PCR [238].
• Mycobacterium bovis: In seltenen Fällen wurde über eine disseminierte Infektion mit Mycobacterium bovis nach einer BCG-Behandlung berichtet, die Lebergranulome verursacht [239]. Die Diagnose ist schwierig, da PCR und Färbung eine geringe Sensitivität aufweisen [238].
• Bakterielle Infektionen: Eine Vielzahl bakterieller Infektionen kann zu einer granulomatösen Hepatitis führen [240]. Der Verdacht ergibt sich aus der klinischen Anamnese; die Diagnose kann durch Kultur gestellt werden.
• Pilzinfektionen: Eine Vielzahl von Pilzinfektionen (einschließlich Histoplasmose, Kokzidioidomykose und Kryptokokkose, die im Abschnitt zur Lungensarkoidose beschrieben wurden) kann eine granulomatöse Entzündung verursachen. Sie können durch die histopathologische Untersuchung einer Leberbiopsie ausgeschlossen werden.
• Virusinfektionen: CMV, EBV sowie Hepatitis A, B und C können in seltenen Fällen eine granulomatöse Entzündung verursachen. Eine Infektion kann serologisch ausgeschlossen werden.

Nichtinfektiös

• Primär biliäre Cholangitis (PBC): Tritt klassischerweise bei Frauen im Alter von 30–65 Jahren mit erhöhter alkalischer Phosphatase und antimitochondrialen Antikörpern auf (bei 95 % der Patienten positiv, diagnostisch) [241]. Eine Biopsie ist für die Diagnose nicht erforderlich, kann jedoch Befunde zeigen, die einer Sarkoidose ähneln. Die Granulome sind kleiner, enger mit den Gallengängen assoziiert und die granulomatöse Entzündung ist weniger ausgeprägt [235]. Ein erfahrener Leberpathologe kann PBC und Sarkoidose häufig unterscheiden.
• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Tritt klassischerweise bei Männern auf, mit einer bimodalen Altersverteilung (15 und 35 Jahre), und ist in bis zu 50 % der Fälle mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung assoziiert [242]. Die Diagnose stützt sich auf den bildgebenden Nachweis charakteristischer Strikturen der Gallenwege, die für Sarkoidose atypisch sind [243].
• Nichtalkoholische Fettlebererkrankung: Kann asymptomatisch verlaufen oder mit Hepatomegalie bzw. Transaminitis einhergehen. Sie tritt häufiger bei Patienten mit metabolischem Syndrom auf. Die Bildgebung kann hinweisend sein; in der Leberbiopsie lässt sie sich leicht von einer Sarkoidose unterscheiden [244].
• Vaskulitis: Sowohl GPA als auch EGPA können mit einer granulomatösen Entzündung der Leber einhergehen [245,246]. Die Abgrenzung erfolgt anhand serologischer Untersuchungen sowie des Nachweises von Vaskulitis und Nekrose in der Biopsie.
• Morbus Crohn: Nichtverkäsende Granulome der Leber können in seltenen Fällen auftreten [247]. Die Diagnose stützt sich auf den Nachweis eines Morbus Crohn anhand von Symptomatik und Koloskopie.
• CVID: Wie bei Lunge und Haut kann CVID eine sarkoidoseähnliche granulomatöse Erkrankung der Leber verursachen [154].
• Malignität: Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom und Nierenzellkarzinom können mit Lebergranulomen einhergehen, ohne dass eine maligne Beteiligung der Leber vorliegt [248].
• Arzneimittelinduziert: Allopurinol, Sulfonamide, Chinidin und Immuncheckpoint-Inhibitoren können eine granulomatöse Entzündung verursachen. Eine Transaminitis kann als Komplikation zahlreicher bei Sarkoidose eingesetzter Medikamente auftreten (Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid). LiverTox bietet eine umfassende Informationsquelle zur medikamentenbedingten Lebertoxizität [249].
• Idiopathisch: Bei bis zu 30 % der granulomatösen Entzündungen der Leber lässt sich keine Ursache feststellen [250].

10.5 Diagnoseablauf

Aktuelle diagnostische Leitlinien empfehlen bei Sarkoidose als Ausgangsuntersuchung ein serologisches Screening auf eine Leberbeteiligung mittels alkalischer Phosphatase; zusätzlich kann die Bestimmung von ALT und AST erwogen werden [1].

Bei Patienten mit nachgewiesener extrahepatischer Sarkoidose und neu aufgetretenem Anstieg der Leberenzyme führen wir üblicherweise ein Screening auf chronische Hepatitis durch, überprüfen die Medikation und veranlassen einen Leberultraschall. Patienten mit Hinweisen auf eine Zirrhose oder ansteigenden Leberenzymen werden in der Regel zur Leberbiopsie überwiesen, um die Diagnose einer Lebersarkoidose zu bestätigen.

Bei Patientinnen mit einem überwiegend cholestatischen Muster der Leberwerte kann eine Abklärung auf PBC mittels antimitochondrialer Antikörper sinnvoll sein, obwohl das gemeinsame Auftreten von Sarkoidose und PBC selten ist [251].

Bei Patienten mit Verdacht auf eine isolierte Lebersarkoidose ist eine umfassende Abklärung möglicher medikamentöser Ursachen, eine Leberbiopsie sowie eine ausführliche, an der Anamnese orientierte serologische und infektiologische Abklärung erforderlich (Tabelle 14).

Abkürzungen: NAFLD = nichtalkoholische Fettlebererkrankung; CVID = variables Immundefektsyndrom; AFB = säurefeste Stäbchen.

11. Nierensarkoidose

11.1 Epidemiologie

Eine Nierensarkoidose wurde bei 1 % der Patienten in ACCESS [25], bei 3 % der Patienten in GenPhenReSa [26] und bei 4 % einer japanischen Kohorte [29] beobachtet. Die Nierensarkoidose äußert sich durch eine Abnahme der Nierenfunktion, die bis zum Nierenversagen fortschreiten kann [252]. Sie ist typischerweise mit systemischen Manifestationen der Sarkoidose assoziiert; eine Nierenbeteiligung kann jedoch einer extrarenalen Sarkoidose vorausgehen [253] oder isoliert auftreten [254].

11.2 Klinisches Erscheinungsbild und Bildgebung

Basierend auf kleinen Fallserien ist das häufigste Erscheinungsbild eine Verschlechterung der Nierenfunktion in Verbindung mit einer mäßigen Proteinurie [255]. Eine Nephrolithiasis kann sich infolge einer Hyperkalzämie oder Hyperkalziurie entwickeln und ist im CT und im Nierenultraschall erkennbar [256].

11.3 Biopsie und Histopathologie

Der klassische histopathologische Befund bei Nierensarkoidose sind zahlreiche interstitielle, gut ausgebildete, nichtnekrotisierende Granulome [255]. Interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie können in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden sein [257].

Bei einem Teil der Patienten mit Nierensarkoidose können in der Nierenbiopsie keine Granulome nachweisbar sein. In diesem Fall ist der häufigste histopathologische Befund eine tubulointerstitielle Nephritis [258]. Auch über eine nephrotische Proteinurie mit oder ohne granulomatöse Entzündung wurde berichtet [258].

11.4 Differentialdiagnose

Infektiöse Ursachen einer granulomatösen Entzündung der Niere sind seltener als entzündliche Ursachen [253]. Umgekehrt sind infektiöse Ursachen bei Patienten nach einer Nierentransplantation häufiger, obwohl auch nach einer Transplantation eine Nierensarkoidose beobachtet wurde [259].

Infektiös

• Mycobacterium tuberculosis: TB ist in Fallserien die häufigste infektiöse Ursache einer granulomatösen Entzündung der Niere, mit regionalen Unterschieden [253]. In der Nierenbiopsie können die Granulome nekrotisierend oder nichtnekrotisierend sein [260]. Die Diagnose stützt sich auf den Nachweis von Mykobakterien mittels Färbung, PCR oder Kultur.
• Andere granulomatöse Infektionen: Andere Infektionen als TB werden wesentlich seltener als Ursache einer granulomatösen interstitiellen Nephritis beschrieben [253]. Die Dissemination vieler der zuvor beschriebenen granulomatösen Infektionen kann zu einer granulomatösen interstitiellen Nephritis führen, darunter nichttuberkulöse Mykobakterien [261], Kryptokokkose [262] und Histoplasmose [263].

Nichtinfektiös

• Arzneimittel: Mehrere Arzneimittelgruppen wurden mit granulomatösen Reaktionen der Niere in Verbindung gebracht, darunter Antibiotika [253], NSAR [264] und Diuretika [265]. Renale Manifestationen können Wochen bis Monate nach Beginn der Arzneimitteltherapie auftreten [253].
• GPA: Kann bei 5–16 % der Fälle einer granulomatösen interstitiellen Nephritis die Ursache sein [253]. Die Abgrenzung von Sarkoidose wurde bereits im Abschnitt zur Lungenbeteiligung beschrieben.
• Tubulointerstitielle Nephritis mit Uveitis (TINU): Wurde bereits im Abschnitt zur Augenbeteiligung beschrieben. In einigen Fällen kann in der Nierenbiopsie eine granulomatöse interstitielle Nephritis nachgewiesen werden [266].
• Idiopathisch: Bei bis zu 10 % der Patienten bleibt die Ursache der granulomatösen Entzündung der Niere unbekannt [252].

11.5 Diagnoseablauf

Die Diagnose einer Nierensarkoidose erfordert für eine hinreichend sichere Diagnose häufig eine Biopsie. Die Biopsie hilft bei der Abgrenzung einer Nierensarkoidose von einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) infolge häufiger, auch bei Sarkoidose vorkommender Begleiterkrankungen (Hypertonie, Diabetes, Adipositas usw.), zeigt jedoch häufig eine tubulointerstitielle Nephritis anstelle einer granulomatösen Entzündung oder bleibt ohne eindeutigen Befund [267,268].

Ist die Biopsie nicht eindeutig, kann ein Behandlungsversuch mit Immunsuppression Hinweise auf eine entzündlich bedingte Nierenerkrankung liefern. In diesen Fällen sind die wichtigsten auszuschließenden Diagnosen Infektionen (mittels Kultur und Serologie) und GPA (mittels Serologie) (Tabelle 15).

Schließlich ist eine Hyperkalzämie (siehe unten) unabhängig von einer Entzündung der Niere eine wichtige Ursache für Nierenfunktionsstörungen bei Sarkoidose. Normalisiert sich die Nierenfunktion unter Behandlung der Hyperkalzämie, ist eine Nierenbiopsie möglicherweise nicht erforderlich.

Abkürzungen: TB = Tuberkulose; GPA = Granulomatose mit Polyangiitis; PTH = Parathormon; PTHrP = Parathormon-related Peptide.

12. Hyperkalzämie

12.1 Epidemiologie

Eine Hyperkalzämie wurde bei 4 % der Patienten in ACCESS [25], bei 8 % einer nationalen französischen Kohorte [27] und bei 7 % einer japanischen Kohorte [29] beobachtet.

12.2 Differentialdiagnose

Infektiös

Praktisch alle granulomatösen Infektionen können mit einer durch Vitamin D 1,25 vermittelten Hyperkalzämie einhergehen. Es ist wichtig nachzuweisen, dass die Hyperkalzämie durch Vitamin D 1,25 und nicht durch PTH oder eine maligne Erkrankung vermittelt wird [269].

Nichtinfektiös

• Lymphom: Häufigste maligne Ursache einer Vitamin-D-assoziierten Hyperkalzämie. Sie wurde sowohl beim Hodgkin- als auch beim Non-Hodgkin-Lymphom beschrieben [270].
• Inaktivierende Mutationen des CYP24A1-Gens: Sind mit einem Syndrom aus Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose assoziiert. Die Erkrankung geht nicht mit einer granulomatösen Entzündung einher. Der Verdacht besteht bei Patienten – insbesondere Säuglingen – mit isolierter Vitamin-D-vermittelter Hyperkalzämie und kann durch eine genetische Untersuchung bestätigt werden [271].
• Williams-Beuren-Syndrom: Mikrodeletionssyndrom, das mit charakteristischen Gesichtszügen, intellektueller Beeinträchtigung und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert ist. Bei bis zu 5–50 % bestehen Vitamin-D-vermittelte Störungen der Kalziumhomöostase [272].
• Übermäßige Vitamin-D-Zufuhr: Eine übermäßige Aufnahme von Vitamin D kann zu Hyperkalzämie führen [273].
• Malignität: Maligne Erkrankungen verursachen Hyperkalzämie über verschiedene, nicht durch Vitamin D vermittelte Mechanismen, darunter eine ektope PTH-Produktion, PTHrP und eine erhöhte osteoklastische Aktivität [269].

12.3 Diagnoseablauf

In Übereinstimmung mit der ATS-Leitlinie von 2020 [1] bestimmen wir bei Patienten mit Sarkoidose als Ausgangsuntersuchung das Serumkalzium, um auf eine Hyperkalzämie zu screenen. Bei Patienten mit erhöhtem Serumkalzium beginnen wir die Abklärung mit der Bestimmung von PTH, Vitamin D 25 und Vitamin D 1,25, um zu bestätigen, dass die Kalziumerhöhung mit einer granulomatösen Entzündung zusammenhängt. Wir fragen außerdem nach der Einnahme von Vitamin-D-Präparaten.

Eine weiterführende Abklärung (PTHrP, Malignitätsscreening) erfolgt abhängig von den klinischen Symptomen oder wenn sowohl PTH als auch Vitamin D supprimiert sind (Tabelle 15).

13. Schlussfolgerung

Die Diagnose der Sarkoidose umfasst sowohl die Erstdiagnose als auch die Beurteilung der Organbeteiligung. Die Sicherheit der Diagnose kann sich zwischen einzelnen Patienten erheblich unterscheiden. Während bei vielen Patienten anhand einer typischen klinischen Anamnese, Bildgebung und Histopathologie eine zuverlässige Diagnose gestellt werden kann, wird bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten keine hinreichend sichere Diagnose möglich sein.

Bei diesen Patienten ist ein detaillierter Ausschluss von Differentialdiagnosen erforderlich, um eine angemessene Behandlung sicherzustellen. Faktoren, die für einen umfassenderen Ausschluss alternativer Ursachen sprechen, sind atypische Bildgebungsbefunde, fehlendes Ansprechen auf die Behandlung, isolierte Organbeteiligung und das Fehlen eines histopathologischen Nachweises einer nichtverkäsenden granulomatösen Entzündung.

Schließlich muss die Besprechung mit den Patienten, um ihre Präferenzen und Wertvorstellungen zu verstehen, in die Diagnose- und Behandlungspfade einbezogen werden. Zukünftige Arbeiten zur Formalisierung des Ausschlusses von Differentialdiagnosen könnten sowohl die Effizienz der Diagnosestellung als auch die Versorgungsqualität verbessern.