Die Belastung durch Sarkoidose-Symptome aus Patientensicht

2. Einleitung

Die Sarkoidose tritt weltweit auf und betrifft alle ethnischen Gruppen und Altersklassen. Ihre tatsächliche Prävalenz ist nach wie vor unbekannt. Bislang sind Studien, die auf landesweiten Registern zu demografischen Faktoren und Diagnosen basieren, relativ alt und selten [1–4]. Darüber hinaus ist die epidemiologische Bewertung der Sarkoidose und ihrer Manifestationen aufgrund fehlender einheitlicher Falldefinitionen, mangelnder Sensitivität und Spezifität diagnostischer Tests sowie unterschiedlicher diagnostischer Intensität und Methoden problematisch [5].

Die klinischen Manifestationen, der natürliche Krankheitsverlauf und die Prognose der Sarkoidose sind sehr variabel, und der Verlauf ist oft unvorhersehbar [6]. Je nach den betroffenen Organen und dem Schweregrad der granulomatösen Entzündung leiden Patienten unter einem breiten Spektrum an Symptomen. Neben organbezogenen Symptomen treten häufig beeinträchtigende unspezifische, nicht organbezogene Symptome auf [7–9]. Fatigue ist das am häufigsten berichtete unspezifische belastende Symptom bei Sarkoidose-Patienten; die Prävalenz liegt zwischen 50 und 90 % [10,11]. Weitere unspezifische Symptome mit erheblichen Auswirkungen auf die Lebensqualität (QoL) der Patienten und ihrer Partner sind SFN-bezogene Symptome sowie alltägliche kognitive Beeinträchtigungen, darunter Konzentrationsprobleme, Gedächtnisverlust und verminderte Wahrnehmung [7,12–15]. Darüber hinaus neigen Ärzte dazu, bei Sarkoidose-Patienten körperlichen Parametern mehr Aufmerksamkeit zu schenken als psychischen Problemen. Medikamente zur Behandlung schwerer Organbeteiligungen beeinflussen diese unspezifischen Symptome im Allgemeinen nicht und können Nebenwirkungen verursachen, die die Krankheitslast zusätzlich erhöhen.

Die Bedeutung der Beteiligung von Patienten an der Gesundheitsversorgung wird zunehmend anerkannt. Ebenso sind Studien aus Patientenperspektive wichtig. Patienten berichteten, dass sie sich regelmäßig missverstanden fühlen und sich mehr Aufmerksamkeit und Unterstützung für ihre Probleme wünschen [13]. Ziel dieser Studie war daher, die von Sarkoidose-Patienten selbst berichtete Belastung in drei europäischen Ländern – Dänemark, Deutschland und den Niederlanden – zu erfassen, insbesondere hinsichtlich der Prävalenz von Fatigue und SFN-bezogenen Symptomen sowie der Unterschiede in den Behandlungsstrategien.

3. Material und Methoden

3.1 Studiendesign

In Zusammenarbeit mit der niederländischen Sarkoidose-Gesellschaft entwickelte die ild care foundation einen Fragebogen, um Beschwerden – sowohl organbezogene als auch unspezifische, nicht organbezogene – bei Sarkoidose-Patienten zu erfassen. Diese webbasierte, anonyme Querschnittsbefragung wurde von Oktober 2017 bis April 2018 bei einer Stichprobe von Sarkoidose-Patienten in den Niederlanden sowie von Dezember 2017 bis August 2018 bei Stichproben in Dänemark und Deutschland durchgeführt. Das Rekrutierungsverfahren zielte darauf ab, repräsentative Stichproben von Sarkoidose-Patienten in diesen Ländern zusammenzustellen.

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und ihren Ergänzungen durchgeführt. Die Medizinische Ethikkommission des St. Antonius Hospital in Nieuwegein, Niederlande, entschied, dass nach dem niederländischen Gesetz über medizinische Forschung am Menschen eine Genehmigung durch eine Medizinische Ethikkommission für diese Studie nicht erforderlich war.

3.2 Studienteilnehmer und Vorgehensweise

Die Gesamtstichprobe umfasste Sarkoidose-Patienten, die Mitglieder der niederländischen Sarkoidose-Gesellschaft (rund 2.000 Patientenmitglieder) und der Deutschen Sarkoidose-Vereinigung (rund 4.000 Patientenmitglieder) waren, sowie überwiegend Patienten einer Sarkoidose-Klinik in Dänemark. Da die Befragung anonym war, wurden die Patienten ohne Anreize rekrutiert.

Die Befragung wurde mit dem Online-Fragebogen-Tool SurveyMonkey durchgeführt. Sie befasste sich mit der Krankheitslast und den Symptomen, wie sie von Sarkoidose-Patienten erlebt werden. Weitere Fragen betrafen demografische Daten (Geschlecht, Alter, Dauer der Sarkoidose), die Einnahme von Medikamenten sowie zwei für Sarkoidose validierte Fragebögen: die Small Fiber Neuropathy Screening List (SFNSL) [16] und die Fatigue Assessment Scale (FAS) [17]. Die Patienten erhielten einen Link zur elektronischen Befragung.

3.3 Fragebögen

Die FAS ist ein aus zehn Items bestehender Fragebogen zur Selbsteinschätzung von Fatigue. Die Antworten werden auf einer Fünf-Punkte-Skala gegeben (1 = nie bis 5 = immer); der FAS-Gesamtwert kann zwischen 10 und 50 liegen. Ein Wert > 22 weist auf Fatigue hin, ein Wert > 34 auf extreme Fatigue. Reliabilität und Validität der FAS haben sich bei Sarkoidose-Patienten als gut erwiesen [17]. Zum Zeitpunkt der Studie war die FAS in 20 Sprachen verfügbar [18].

Die SFNSL ist ein selbst auszufüllender Fragebogen mit 21 Items zum Screening auf SFN-bezogene Symptome. Die Antworten werden auf einer Fünf-Punkte-Skala gegeben (0 = nie bis 4 = immer); der SFNSL-Gesamtwert kann zwischen 0 und 84 liegen. Der Cut-off-Wert der SFNSL beträgt 11: Ein Wert unter 11 weist auf keine oder nur wenige SFN-bezogene Symptome hin, ein Wert von 11–48 auf eine wahrscheinliche oder sehr wahrscheinliche SFN und ein Wert über 48 auf eine SFN [16]. Die SFNSL war in sechs Sprachen verfügbar: Dänisch, Niederländisch, Englisch, Französisch, Deutsch und Japanisch.

3.4 Statistische Auswertung

Alle statistischen Auswertungen wurden mit SPSS Version 24 für Mac durchgeführt. Es wurden standardmäßige deskriptive Statistiken berechnet. Für den Vergleich der Sarkoidose-Stichproben aus den drei Ländern wurde eine ANOVA verwendet. Angesichts der großen Zahl untersuchter Variablen wurde ein p-Wert von weniger als 0,01 als statistisch signifikant angesehen.

4. Ergebnisse

Die Merkmale der untersuchten Stichproben sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Insgesamt füllten 1.072 Sarkoidose-Patienten den Fragebogen aus: 152 aus Dänemark (68 % Frauen), 532 aus Deutschland (62 % Frauen) und 388 aus den Niederlanden (53 % Frauen). Das Durchschnittsalter betrug 51,8 Jahre und unterschied sich nicht zwischen den drei Ländern.

Eine selbst berichtete Lungenbeteiligung war die häufigste Organbeteiligung (72,4 %), gefolgt von einer muskuloskelettalen Beteiligung (70,2 %). Die Häufigkeit muskuloskelettaler, kardialer und hepatischer Sarkoidose unterschied sich zwischen den drei europäischen Ländern.

Fast alle Patienten (95 %) berichteten über Symptome, sowohl organbezogene als auch unspezifische, nicht organbezogene. Von den unspezifischen, nicht organbezogenen Symptomen wurde Fatigue von fast allen Sarkoidose-Patienten in allen drei Ländern angegeben (etwa 90 %). SFN-bezogene Symptome (86,2 %), verminderte Energie (80,6 %) sowie Konzentrations- (54,0 %), Gedächtnis- (51 %) und Schlafprobleme (50,5 %) wurden ebenfalls häufig berichtet. Keines dieser Symptome unterschied sich zwischen den drei europäischen Ländern. Lediglich Gedächtnisprobleme traten in Dänemark tendenziell häufiger auf (58,1 %, p = 0,05). Signifikante Unterschiede fanden sich bei selbst berichteten Schmerzen, die in den Niederlanden am seltensten waren (p ≤ 0,001), sowie bei niedrigen Vitamin-D-Spiegeln, deren höchste Prävalenz in Deutschland angegeben wurde (31,7 %, p = 0,002).

Mehr als 50 % der untersuchten Patienten wurden mit Prednison behandelt; dieser Anteil war in allen drei Ländern vergleichbar. Deutliche Unterschiede bestanden jedoch bei der Zweit- und Drittlinienbehandlung. Methotrexat (MTX) wurde in Dänemark und den Niederlanden häufiger eingesetzt als in Deutschland [23,5 % (DN) und 21,7 % (NL) gegenüber 8,5 %; p ≤ 0,001], während Azathioprin (AZA) in Deutschland häufiger verschrieben wurde [9,2 % gegenüber 7,4 % (DN) und 3,8 % (NL); p ≤ 0,001]. TNF-alpha-Hemmer wurden am häufigsten in den Niederlanden eingesetzt [7,2 % gegenüber 4,0 % (DN) und 2,6 % (GE); p ≤ 0,001]. Insgesamt erhielten 34,9 % der Patienten in Dänemark, 32,7 % in den Niederlanden und 20,3 % in Deutschland eine Zweit- oder Drittlinienbehandlung. Die Einnahme von Kalziumpräparaten war in Dänemark höher [38,0 % (DN) gegenüber 10,5 % (GE) und 10,0 % (NL); p ≤ 0,001], und mehr deutsche Patienten berichteten über die Einnahme von Schmerzmitteln einschließlich Opioiden.

Unter der Annahme, dass ein FAS-Wert über 22 Fatigue anzeigt, waren etwa 90 % der Sarkoidose-Patienten in allen drei Ländern betroffen. Der mittlere FAS-Wert betrug 32,1; der höchste Wert wurde in den Niederlanden gefunden (33,1; p ≤ 0,001; siehe Tabelle 2). Patienten in den Niederlanden und Dänemark berichteten häufiger über extreme Fatigue (FAS > 34) als Patienten in Deutschland [47,9 % (NL) und 46,3 % (DN) gegenüber 33,7 % (GE); p ≤ 0,001].

Unter der Annahme, dass ein SFNSL-Wert > 11 auf eine wahrscheinliche oder sehr wahrscheinliche SFN hinweist, waren mehr als 80 % der Sarkoidose-Patienten in allen drei Ländern von SFN-bezogenen Symptomen betroffen. Der mittlere SFNSL-Wert in den drei europäischen Ländern betrug 29; der höchste Wert wurde in Dänemark gefunden (32,4; p ≤ 0,004). Die höchste Prävalenz SFN-bezogener Symptome zeigte sich in Dänemark (91,9 %), gefolgt von Deutschland (84,6 %). In den Niederlanden berichteten 82,2 % der Patienten über SFN-bezogene Symptome. Auch Werte > 48, die auf eine SFN hinweisen, waren nicht selten: 18,5 % in Dänemark, 12,3 % in Deutschland und 15,5 % in den Niederlanden.

5. Diskussion

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die von Patienten selbst berichtete Belastung durch Sarkoidose hoch ist. Nahezu alle Patienten berichteten über sarkoidoseassoziierte Symptome, sowohl organbezogene als auch unspezifische, nicht organbezogene. Von den unspezifischen Symptomen wurden Fatigue, gemessen mit der FAS, und verminderte Energie von fast allen Sarkoidose-Patienten in den drei untersuchten europäischen Ländern angegeben (etwa 90 bzw. 80 %). Darüber hinaus berichteten mehr als 80 % der Befragten über SFN-bezogene Symptome, gemessen mit der SFNSL. Eine Lungenbeteiligung war die am häufigsten berichtete organbezogene Manifestation, gefolgt von muskuloskelettalen Manifestationen.

Die Abschätzung des tatsächlichen Ausmaßes und der Prävalenz von Organbeteiligungen und unspezifischen Sarkoidose-assoziierten Symptomen in einer Bevölkerung ist schwierig. Die Beschreibungen unterscheiden sich weltweit stark zwischen Populationen und sogar zwischen Regionen innerhalb einzelner Länder, da eine Standardisierung der diagnostischen Kriterien weiterhin fehlt [1]. Bislang liegen nur wenige epidemiologische Daten zur Prävalenz verschiedener Manifestationen in den untersuchten europäischen Ländern vor. In Dänemark waren 50 % der Fälle in einem nationalen Patientenregister offenbar asymptomatisch [1]. Neue bildgebende Verfahren wie PET-Untersuchungen, die okkulte Sarkoidose-Lokalisationen und/oder Multiorganbeteiligungen sichtbar machen, haben die berichteten Manifestationen verändert [5,19]. In der vorliegenden Studie war der berichtete Anteil der Organbeteiligungen in den drei Ländern vergleichbar, mit Ausnahme der Herz- und Leberbeteiligung, die beide in Deutschland am häufigsten angegeben wurden.

Eine klinisch erkennbare Herzbeteiligung wurde bei 2–10 % der Patienten beschrieben [20], während die Prävalenz einer klinisch stummen Herzsarkoidose wesentlich höher ist. Moderne Bildgebung einschließlich PET und Magnetresonanztomographie (MRT) hat die Erkennung einer Herzsarkoidose verbessert [20]. Offenbar bestehen hierbei Unterschiede in der Präsentation der Sarkoidose zwischen Patienten aus Europa und Amerika einerseits und Japan andererseits; japanische Studien berichten deutlich höhere Raten einer Herzbeteiligung. Die in der vorliegenden Studie berichtete Prävalenz einer Herzbeteiligung entsprach mit etwa 8 % früheren Angaben aus großen deutschen Sarkoidose-Stichproben [2,21]. In Dänemark war die Prävalenz dagegen mit 2,1 % deutlich niedriger und stimmte nicht mit früher berichteten 8,6 % überein [22]. Dieser Unterschied könnte damit zusammenhängen, dass sowohl die dänische Stichprobe der vorliegenden als auch die der früheren Studie aus jeweils einem einzelnen Zentrum stammte [22]. Darüber hinaus hängt die Prävalenz von Manifestationen von den verfügbaren diagnostischen Verfahren, der Erfahrung der Behandler und der in den einzelnen Zentren verwendeten Definition der Organbeteiligung ab.

Leberprobleme bei Sarkoidose könnten zumindest teilweise mit einer hepatischen Sarkoidose, hepatotoxischen Medikamenten wie Azathioprin und/oder Alkoholkonsum zusammenhängen. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der vorliegenden Studie berichteten Kirsten und Bosse-Henck et al. über hohe Raten einer Leberbeteiligung von 15 % in großen deutschen Sarkoidose-Stichproben [2,21]. In einer niederländischen Sarkoidose-Stichprobe wurde kürzlich bei etwa 15 % eine Leberbeteiligung gefunden, mehr als in der vorliegenden Studie (6,7 %) [23]. Dies lässt sich wahrscheinlich dadurch erklären, dass die von Cremers et al. untersuchte Stichprobe mehr Patienten mit chronischer, fortgeschrittener Sarkoidose umfasste, da die Studie in einem tertiären Überweisungszentrum durchgeführt wurde. Vergleichende epidemiologische Daten zur Leberbeteiligung in Dänemark fehlen bislang.

Die organspezifischen Symptome waren in den drei Ländern vergleichbar, mit Ausnahme muskuloskelettaler Symptome, die in Dänemark am häufigsten waren. Muskuloskelettale Manifestationen treten bei etwa einem Drittel der Sarkoidose-Patienten auf [24]. Da sie jedoch häufig subklinisch sind oder wegen milder oder unspezifischer Symptome nicht erkannt werden, ist ihre genaue Prävalenz unbekannt. Die häufigste muskuloskelettale Manifestation der Sarkoidose ist eine akute Arthritis im Rahmen des Löfgren-Syndroms [24]. Seit Einführung der PET-CT werden höhere Raten muskuloskelettaler Beteiligungen berichtet [25]. Mit besseren diagnostischen Möglichkeiten und einer stärkeren Beteiligung der Patienten am Management ihrer Erkrankung wird das Bewusstsein für Organbeteiligungen und sarkoidoseassoziierte Symptome weiter zunehmen.

In Übereinstimmung mit früheren Studien zeigte auch die vorliegende Untersuchung, dass Sarkoidose-Patienten häufig über unspezifische Symptome berichten [9–11,13,14,26,27]. Hinz et al. berichteten Fatigue bei 70 % der deutschen Sarkoidose-Population (mittlerer FAS-Wert 26,3 [26]), De Kleijn et al. bei 83 % der niederländischen Population (mittlerer FAS-Wert 30,3 [28]). Die vorliegende Studie war die erste, die Fatigue in Dänemark untersuchte; frühere Daten lagen daher nicht vor. Diese Ergebnisse unterstreichen die klinische Bedeutung, Fatigue bei Sarkoidose zu erfassen und in das multidisziplinäre Management der Erkrankung einzubeziehen.

Die Ursache der sarkoidoseassoziierten Fatigue ist nur unzureichend verstanden und wahrscheinlich multifaktoriell. Mögliche Faktoren sind entzündliche Aktivität, Zytokinfreisetzung, depressive Symptome, Schlafstörungen, Angst, alltägliche kognitive Beeinträchtigungen und/oder SFN-bezogene Symptome [7,11]. Fatigue kann auch durch systemische Behandlungen der Sarkoidose wie Kortikosteroide verursacht werden [29,30]. Unsere Gruppe zeigte kürzlich, dass alltägliche kognitive Beeinträchtigungen, SFN-assoziierte Symptome, depressive Symptome, Angst, Muskelschmerzen und Dyspnoe zu den Prädiktoren von Fatigue gehören [8]. Obwohl die vorliegende Befragung kein Instrument zur Erfassung depressiver Symptome enthielt, lässt sich aus früheren Studien unserer Gruppe und anderer ableiten, dass depressive Symptome zu den wichtigsten Prädiktoren von Fatigue gehören [8,21]. Außerdem berichteten mehr als 50 % der Patienten in unserer Stichprobe über Gedächtnis- und Konzentrationsprobleme – Symptome, die mit kognitiven Beeinträchtigungen und Fatigue assoziiert sind [8].

Unsere Studie war zudem die erste, die SFN-bezogene Symptome bei Sarkoidose-Patienten in Dänemark und Deutschland untersuchte. SFN-bezogene Symptome einschließlich Schmerzen wurden von den Teilnehmern häufig berichtet. Bei der Nachsorge von Sarkoidose-Patienten erfassen Routinetests zur Beurteilung der Krankheitsaktivität keine Schmerzen; die Testergebnisse korrelieren daher nicht immer mit dem Wohlbefinden der Patienten [4]. Da Schmerzen bei Sarkoidose ein erhebliches Problem darstellen, könnten geeignete Fragebögen zur Erfassung von Schmerzen hilfreich sein [9].

Der Anteil der Patienten, die Medikamente einnahmen, war in den drei europäischen Ländern vergleichbar (rund 70 %). Die Behandlungsstrategien unterschieden sich jedoch, hauptsächlich wegen der unterschiedlichen Anwendung von Zweit- und Drittlinientherapien [20 % (GE) gegenüber 33 % (NL) und 35 % (DN)]. Patienten in Dänemark und den Niederlanden erhielten häufiger Methotrexat und TNF-alpha-Hemmer, während in Deutschland Azathioprin als Therapie der ersten Wahl galt, wenn Prednison allein nicht wirksam war. Auffallend war, dass TNF-alpha-Hemmer am häufigsten in den Niederlanden verschrieben wurden. Dies lässt sich wahrscheinlich durch Unterschiede zwischen den drei Ländern bei Krankenversicherungssystemen und/oder lokalen Leitlinien erklären.

6. Einschränkungen

Eine Einschränkung der vorliegenden Studie war die in den drei Ländern unterschiedliche Art der Patientenrekrutierung. Die Mehrheit der Patienten wurde über Patientenorganisationen rekrutiert. Man könnte argumentieren, dass vor allem symptomatische Patienten Mitglied einer Patientenorganisation werden oder gezielt an eine spezialisierte Sarkoidose-Klinik überwiesen werden und daher eher an der Befragung teilnahmen als asymptomatische Patienten. Dies könnte zu einem Selektionsbias geführt und den Anteil symptomatischer Fälle in dieser Studie erheblich beeinflusst haben. Daher sind diese Ergebnisse nur auf symptomatische Patienten übertragbar. Der Anteil symptomatischer Fälle in der unselektierten landesweiten Sarkoidose-Population ist derzeit unbekannt.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die Symptome selbst berichtet wurden, was ebenfalls zu Verzerrungen führen kann. Die Belastung durch Sarkoidose wird jedoch gerade durch die Erfahrungen der Patienten selbst bestimmt, und zwischen den untersuchten europäischen Ländern zeigten sich kaum Unterschiede in der Prävalenz sarkoidoseassoziierter Symptome.

7. Schlussfolgerung

Diese Studie zeigt, dass Sarkoidose-Patienten in Dänemark (DN), Deutschland (GE) und den Niederlanden (NL) über ähnliche sarkoidoseassoziierte Symptome berichten, sowohl organbezogene als auch unspezifische, nicht organbezogene. Fatigue (90 %) und SFN-bezogene Symptome (im Mittel 86 %: DN 91,9 %, GE 84,6 % und NL 82,2 %) waren in allen drei Ländern sehr häufig.

Neben einer besseren Aufklärung über die Erkrankung ist psychologische Unterstützung angezeigt. Der kombinierte Einsatz geeigneter Fragebögen, Lungenfunktionstests, bildgebender Verfahren und anderer klinischer Untersuchungen zur Beurteilung von Krankheitsaktivität und Schweregrad bietet einen Rahmen, um sowohl organbezogene als auch nicht organbezogene Symptome zu bewerten.

Angesichts des breiten Spektrums möglicher Symptome suchen Sarkoidose-Patienten möglicherweise verschiedene Ärzte auf. Das Management von Sarkoidose-Patienten sollte daher multidisziplinär erfolgen und sowohl somatische als auch psychosoziale Aspekte dieser unberechenbaren Erkrankung berücksichtigen. Da sich die Behandlungsstrategien in den drei untersuchten europäischen Ländern unterscheiden, werden zudem dringend aktualisierte internationale Leitlinien zur Behandlung der Sarkoidose benötigt.

8. Danksagung und Finanzierung

Danksagung: Die Autoren danken Rob van Jaarsveld, Vorstandsmitglied der niederländischen Sarkoidose-Gesellschaft (Sarcoidose.nl), und Bernd Quadder von der Deutschen Sarkoidose-Vereinigung für die ausgezeichnete Übersetzung, Verbreitung und/oder Bewerbung der Befragung. Außerdem danken sie der Dänischen Lungenvereinigung für die Bewerbung der Befragung.

Finanzierung: Die Studie wurde durch einen Forschungszuschuss der ild care foundation unterstützt. M. Voortman wurde durch einen Forschungszuschuss der Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMw; Projektnummer 842002005) gefördert. Die Förderer waren weder am Studiendesign noch an Erhebung, Analyse und Interpretation der Daten, an der Abfassung des Manuskripts oder an der Entscheidung beteiligt, das Manuskript zur Veröffentlichung einzureichen.

Interessenkonflikt: Im Namen aller Autoren erklärt der korrespondierende Autor, dass kein Interessenkonflikt besteht.